持久应答、临床治愈！专家品鉴TIL疗法独特的治疗魅力

文章来源：基因药物汇

在讨论疗效数据之前，我们想先与大家一起分享一个来自黑色素瘤患者的故事。

约翰（John S.）先生是曾经是位骑行爱好者，他热爱那种高速飞驰在开阔道路上、劲风扑面而来的快乐。但一场癌症剥夺了他所有的快乐，像是个笼子，把他拘在了一间又一间小小的病房里。

约翰的妻子是第一个发现他背上奇怪形状黑点的人。他们的家庭医生不以为意，告诉他们这没有什么好担心的，但五年之后，这个小黑点变成了一个渗着脓液的大疙瘩。

活检显示这是一个恶性黑色素瘤病灶，于是约翰接受了外科手术。但结果并不理想，手术不够彻底，剩余的癌细胞开始在他的全身扩散。

约翰的医生为他尝试过各种治疗手段。药物治疗、放疗，包括两轮伽玛刀，但似乎没有任何一种方案能够阻止这种疾病的进展。扩散的癌细胞侵袭了他的整个身体，肿瘤在他的皮肤下面清晰可见。

但就在这个时候，命运一般的邂逅发生了。约翰的一位主治医生将他推荐给了一个临床试验项目——肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的临床试验项目。

项目负责人Eric Whitman医生接纳了约翰入组，并为他做了治疗。这是一项试验性的治疗方案——提取患者肿瘤病灶组织中的T淋巴细胞，试验室培养及扩增后一次性回输完成，然后在很短的几个月甚至几天内，就可以见证成功或者失败。

约翰很幸运，也很坚强，他的治疗成功了——TIL疗法就像是一把钥匙，打开了将约翰封入其中的那扇门，将他从癌症中释放了出来。

现在，他又能将他尘封的爱好打开，给摩托车清清灰，再次回归自由的怀抱了。

为约翰创造了奇迹的TIL疗法，是一种新兴的细胞免疫治疗手段，也是继CAR-T之后的第二种明确能够使晚期癌症患者获益、且非常接近FDA批准的细胞免疫方案。

TIL的全称是Tumor Infiltrating Lymphocytes，即肿瘤浸润淋巴细胞，是一类深入肿瘤组织间质中的、具有更强杀伤能力的淋巴细胞，主要类型包括T细胞和NK细胞等。治疗前，研究者会从患者体内提取肿瘤组织样本，并取得其中的TIL，在试验室中进行扩增，后将扩增后的细胞回输入患者体内。

与其它循环于血液中的同类T及NK淋巴细胞相比，TIL对于癌细胞的识别能力及攻击能力更强大，一定程度上能够突破癌细胞及肿瘤组织的免疫抑制效果。

说到这里，相信大家也都明白了，TIL疗法与CAR-T疗法相似，都属于过继性免疫疗法，需要在提取免疫细胞后进行试验室内扩增并回输到患者体内，甚至部分制剂同样也会为TIL附加嵌合抗原受体（CAR）。但TIL疗法中所采用的免疫细胞比起CAR-T疗法更加强大，因此一度被视为最有希望追赶甚至超越CAR-T疗法的新型实体瘤T细胞疗法。

Eric Whitman医生是抗黑色素瘤的TIL疗法LN-144（Lifileucel）的研究者，为许多患者实施过这种具有创造性的治疗方案。这些患者大都是已经尝试过各类手段的末线患者，几乎没有任何治疗选择。

而新型的TIL疗法，却让他们中的一部分人抓住了新的希望。

与所有的免疫治疗方案一样，TIL疗法的优势在于持久应答。且与CAR-T疗法相似的，TIL疗法具有使患者达到临床治愈的潜力。

根据2021年AACR年会上Jason A. Chesney博士进行的报告，TIL疗法LC-144已经在其Ⅱ期C-144-01试验中展现出了出色的潜力。

该研究已经公开了中位随访28.1个月的研究结果，患者的整体缓解率为36.4%，其中临床完全缓解率占到了4.5%；此外还有43.9%的患者保持疾病稳定，疾病控制率为80.3%。

患者对LN-144治疗的应答非常持久，至随访28.1个月时仍有超过50%的患者保持着临床缓解。而通过现有手段长期检测不到癌细胞或病灶，且各项指标正常、癌症不复发的患者可以被视为临床治愈，因此TIL疗法与CAR-T疗法一样，是一种具有临床治愈潜力的细胞免疫治疗手段。

这种缓解与患者的BRAF突变状态及PD-L1表达水平、肿瘤负荷、转移情况及前线治疗方案等等无关，曾经接受过CTLA-4抑制剂（79%的患者曾经接受过伊匹木单抗治疗）、BRAF/MEK抑制剂等等治疗的患者，仍然对于这种方案有响应。

Chesney博士指出，在试验的几个剂量组中，不论患者接受的TIL细胞数量是多还是少，都可以观察到目标病灶直径缩小。换句话说，即使有些患者的TIL细胞活性不足，培养的倍数较少、最终得到的细胞数量达不到最理想的标准，也仍然有一定的希望可以通过治疗缓解疾病。

黑色素瘤本身就是一种对于免疫治疗比较敏感的癌症类型，TIL疗法的成功，显然具有独特的优势。

与放疗、化疗、靶向治疗等相比，细胞免疫疗法问世不久，尤其是在实体瘤领域尚处于一个“摸着石头过河”的阶段，有一些令人眼前一亮的出色数据，也有一些让人担忧的新闻，可以说是“喜忧参半”。

但从临床试验的角度来说，在正规机构规范接受细胞治疗临床试验的患者，整体疗效还是比较让人满意的。几款国内外的CAR-T、TIL细胞和癌症疫苗方案在末线治疗阶段取得了举世瞩目的成就，NK及DC等虽未有颠覆性成果，但也是受到FDA等权威机构重视的新型治疗及辅助手段。

我们始终认为，应该用客观、科学而辩证的态度来看待细胞免疫治疗。发展的实质是新事物超越或替代旧事物的过程，新生的事物应当对旧事物采取“扬弃”的态度，继承并发展其中合理的、积极的东西，并否定其中错误的、腐朽的部分。

细胞免疫治疗是一种新生的事物，它具有蓬勃的活力，以及大量尚未被完全挖掘的潜力。同时，它所代表的、使用免疫能力治疗癌症的思路，也符合广大患者更高疗效、更少副作用的需求，是一个值得深入发掘的方向。

也许它尚且不够完善，但我们也不应该将其全盘否定，而是谨慎地、科学地参与其中，获取其“利”、摒弃其“害”，为肿瘤患者争取更有效的治疗、更长的生存期。