免疫疗法：杀手T细胞不给力？树突状细胞来助攻

癌细胞像打不死的小强一样，经常狡猾地逃过人体免疫系统的监视和攻击。比如，PD-1/PD-L1阻断剂疗法要起效，依赖于肿瘤微环境里的杀手T细胞。如果杀手不给力怎么办呢？别急，免疫系统还有神助攻——树突状细胞，经过免疫调控疗法后，可以协助杀手细胞们完成任务。

正在风靡的PD-1/PD-L1阻断剂免疫疗法对很多癌症都显示出一定效果。这种疗法不是用药物直接杀死肿瘤细胞，而是通过唤醒免疫系统里沉睡的杀手T细胞，让杀手们更好地执行杀灭肿瘤细胞的任务。

PD-1/PD-L1阻断剂杀伤肿瘤作用机制示意图

图片改编自National Cancer Institute[1] 

PD-1本是杀手T细胞的“刹车”机制，杀手太厉害，不能不受管制，以免误伤自身。而正是这一点被狡猾的肿瘤细胞利用：杀手T细胞本来接到了来自细胞表面受体(T cell receptor)的指令，准备执行任务；但肿瘤细胞用自己的PD-L1去结合T细胞表面的PD-1，将之”封印”。PD-1/PD-L1阻断剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合，解除杀手细胞的封印，好让它们重新执行任务，消灭肿瘤细胞。

但不幸的是，很多病人要么一开始就对此疗法没有反应(原发性耐药)，要么一开始有反应，用了一段时间后失效了（获得性耐药）。为什么呢？有时候这是因为肿瘤微环境里，杀手T细胞太少了。所以，如何增加肿瘤微环境里的杀手T细胞数量，成了解决耐药性的迫在眉睫的问题。

怎样才能动员更多的T细胞去肿瘤那边执行任务呢？免疫系统里，T细胞还有很多小伙伴，树突状细胞就是其中一种，在血液里和组织里都能发现它们的身影。人们发现，直接刺激T细胞不管用的话，可以请小伙伴来帮忙。通过免疫调控疗法可以动员树突状细胞，然后树突状细胞可以动员杀手T细胞们去肿瘤微环境执行任务。树突状细胞有好几种，我们已知的神助攻是表达Batf3的传统1型树突状细胞(cDC1)。

树突状细胞(蓝色)对T细胞(黄色)说：

“喂，伙计，快起来干活了！”

来源：Science[2]  

 最新的研究发现，要有效动员树突状细胞和T细胞，得经过组合式免疫调控疗法(in situ immunomodulation, ISIM)才行[3]，包括三步：

1. 量变——增加树突状细胞的数量。首先用到的药物是Flt3配体(Flt3l)，这是一种能够促进树突状细胞增殖的细胞因子，可以让肿瘤微环境里、血液里和淋巴结里的树突状细胞的数目增加。

2. 质变——促进树突状细胞的成熟。第一步里，虽然树突状细胞的数量增加了，但是它们都是不成熟的细胞，成不了大事。于是，这一步要用到放疗，引起肿瘤细胞死亡，释放大量抗原，促进树突状细胞的成熟。

3. 肿瘤微环境改变。量变和质变后的树突状细胞，装载满了肿瘤细胞抗原，再经过TLR3/CD40激动剂的刺激，开始动员杀手T细胞到肿瘤微环境里。具体来讲，这些树突状细胞能迁移到肿瘤附近的淋巴结，在那里传消息给T细胞：敌人太多，赶紧振作；并且帮助T细胞增殖和成熟，为马上面临的大战做准备。接着这些T细胞大部队向肿瘤进军，杀灭肿瘤细胞。

经过Flt3l-化疗- TLR3/CD40的组合式免疫调控疗法，树突状细胞和T细胞这一系列的沟通和动员颇有成效，肿瘤微环境内的杀手T细胞大大增加，肿瘤得以控制。不仅如此，肿瘤微环境内捣蛋的其他免疫细胞(肿瘤相关巨噬细胞，M2 Tumor-associated macrophage，TAM)也减少了。更重要的是，肿瘤细胞和TAM细胞上的PD-L1的表达增加了，整个肿瘤微环境不再对PD-1/PD-L1阻断剂耐药，可以再用PD-1/PD-L1阻断剂，给肿瘤双重打击。

这种疗法可以控制被给药的那个肿瘤，但有时远端还有其他部位的肿瘤，怎么办呢？神奇的是，其他部位的肿瘤也显示出了类似的微环境变化：杀手T细胞增多，捣蛋细胞减少，PD-L1增加。因此，这种组合式免疫疗法的效果是系统性的，不是只局限在被给药的肿瘤。

和世间所有神奇疗法一样，Flt3l-化疗- TLR3/CD40的组合式免疫调控疗法也面临耐药性问题。经过组合式免疫调控疗法的肿瘤，使用PD-1/PD-L1阻断剂，一开始被控制了，但最终肿瘤还是获得了对PD-1/PD-L1阻断剂的抗性，卷土重来。一般这种情况就要考虑其他的疗法了。不过这种疗法的神奇之处在于，耐药不要紧，重复疗程就行。每一次的组合式免疫调控，树突状细胞都会重新装载肿瘤抗原，和附近淋巴结里的T细胞集结通话，指定对策，帮助杀手的训练，再赴战场。因此，不管肿瘤多么狡猾善变，在树突状细胞和杀手T细胞的协同作用下，兵来将挡，水来土掩，一次次挫败肿瘤的复兴计划。

最后，虽然Flt3l-化疗- TLR3/CD40的组合式免疫调控疗法的实验都是以小鼠为模型做的，但这种疗法每一个阶段的用药和治疗都单独经过了临床上的试验，安全性和有效性有一定保证。至于这种组合式免疫调控疗法在肿瘤病人身上表现如何，让我们拭目以待。

参考文献

1.Immune.CheckpointInhibitors-National.Cancer Institute.https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/checkpoint-inhibitors (2019).

2.Mueller, K. L. A dendritic cell target for immunotherapy. Science 346, 597–597 (2014).

3.Oba, T. et al. Overcoming primary and acquired resistance to anti-PD-L1 therapy by induction and activation of tumor-residing cDC1s. Nat. Commun. 11, 5415 (2020).