一个找不到基因突变的晚期肺癌患者，活过了曲折的20年-咚咚肿瘤科

1995年，45岁的阿瑞莎（化名）被诊断为晚期肺癌，她做了手术，而后经历了数次复发进展，令人想不到的是，只是通过化疗和一代靶向药，她坚强而又曲折地活过了20年。

患者阿瑞莎的这段经历被华盛顿大学的医生作为案例发表在国际肺癌联盟的官方期刊《Journal of Thoracic Oncology》（JTO，胸部肿瘤学杂志，影响因子10.336）上。

三年前的2015年10月，文章发表时，阿瑞莎已经65岁了。今天我们找到了这篇文章，给大家讲讲她这20年的曲折经历。

1995年，因为久治不愈的咳嗽，阿瑞莎被确诊为肺腺癌。她不怎么抽烟，只有短短不到一年的吸烟史。被诊断的时候，她的肺癌已经是IIIA期（T3N0M0）了，当时的肿瘤位于左肺。

如果按照目前的临床指南，她首先需要手术切除，然后进行化疗。但在当时，医生只是给她做了左肺下叶切除手术，并没有采取其他的治疗。

四年之后的1999年，因为咳嗽不止，阿瑞莎去医院复查发现了肿瘤复发，这次右肺也发现了肿瘤组织——肺癌转移了。

她接受了化疗，使用的药物是紫杉醇和卡培他滨，化疗稳定住了病情。非常幸运的是，一直到2003年，她的情况都很稳定，疾病也没有什么进展。而就在疾病进展的2003年，一代靶向药吉非替尼（易瑞沙）在美国上市了，当时药物上市的时候还没有完全了解清楚相应的EGFR靶点,也就是说当时只知道易瑞沙疗效好,但并不知道到底对哪些人群有效果。一听到新药上市，阿瑞莎就直接就开始服用了。

在现在看，当时相当于“盲吃”一代靶向药的阿瑞莎，肺癌的情况得到了部分缓解，很多症状都得以改善，疗效不错，保持了挺长时间。

2009年，她又开始有症状了，医生通过影像学检查发现了疾病的再一次进展。这时候，在医生建议下，她停掉了易瑞沙，开始用培美曲塞进行化疗。这一次她没有那么幸运，仅仅稳定了几个月之后，又出现了进展。

这一年，《新英格兰医学杂志》发表了大名鼎鼎的IPASS研究，明确了易瑞沙能否产生疗效取决于患者EGFR的突变状态。也就是说，只有患者通过基因检测明确了肿瘤细胞存在基因突变，使用靶向药物才是有效的。

可能是研究结果刚刚发表，这个如今所有肺癌患者都明白的事情在当时并没有马上在临床上应用。当时的阿瑞莎依然没有做基因检测，主治医生还是让她继续服用易瑞沙。非常不可思议，这一次疾病的进展又被靶向药缓解了，而且一直到2012年都没有进展。

2012年，坚持复查的阿瑞莎身上又发现了肿瘤的进展，这已经是第四次进展了。阿瑞莎也习惯了病情的迁延反复，但好在这次并不严重，也没有出现相应的症状。直到这个时候，主治医生才给阿瑞莎做了穿刺，针对EGFR的常见位点都做了检测，包括L868R、L861Q、19外显子缺失、G719X、T790M、S768I、20外显子插入等。

很奇怪，基因检测并没有发现任何突变，这种情况下，医生还是让她继续服用易瑞沙。

两年之后，疾病进展速度加快了，阿瑞莎也出现了明显的症状。当时为了更全面地了解她的基因特征，医生重新穿刺活检，把当时肺癌可能出现的基因变异都测了一遍，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF等，依然没有发现有任何突变。

医生好像也和这个病人 “扛”上了——所有的基因靶点都没有突变的晚期肺癌患者，怎么可能就凭借两次化疗和一代靶向药能活了这么久呢？为了解决这个疑问，她的主治医生把阿瑞莎的手术标本和几次穿刺的标本都取了出来，做了全基因组测序。

医生拿到了结果，发现了一个相当异常的情况——阿瑞莎没有常规的突变，但是EGFR基因中有两段18-25外显因子的重复变异，这个外显因子突变，就是下面图中的红色部分，正常人（上面）只有一个，阿瑞莎（下面）有两个，出现了重复。