做基因检测不就是为了寻找靶向药么，为啥接受PD-1抗体治疗前也要做基因检测，不会是为了骗钱，过度医疗吧？
这是很多对免疫治疗一知半解的癌友，共同的疑惑。
当然，有一小部分对PD-1抗体相关知识比较熟悉的“老司机”可能知道，TMB检测对预测PD-1抗体疗效至关重要（详见：精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！），因此使用PD-1抗体前最好先检测一下TMB。
但是，这种认识也是不全面的。事实上，存在4大类不同的基因突变，可能与PD-1抗体使用的方方面面相关。今天，咚咚就给大家全面总结一下。
截止目前，已经发现不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关，其中包括不少与DNA修复相关的基因，比如BRCA、ATM、P53、POLE、POLD、PBRM1、MSI相关基因等。
MSI大家都比较熟悉了，新读者可以看这篇：什么？有些癌症是可以遗传的！
POLE这个基因咚咚也做过详细的科普，详见：肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！
PBRM1这个基因，大家可能比较陌生，再给大家讲一讲：
2018年年初，著名的《科学》杂志正式发表了一篇重磅的研究论文。科学家们找来了35个接受PD-1抑制剂治疗的肾癌患者的标本，进行了详细的分析：PD-L1表达、用药剂量、肿瘤大小、治疗的经过等可能的影响因素，发现在治疗有效组和无效组，没啥区别。然后，他们又对这些患者的肿瘤组织进行了深度的外显子组测序，发现治疗有效组和无效组，PBRM1失活突变的比例，差别很大——治疗有效组82%的患者携带PBRM1失活突变，而无效组只有23%。
接着，科学家又找了另外一个63人的队列，一模一样又做了一遍，结论如出一辙的：治疗有效组63%的患者携带PBRM1失活突变，而无效组只有21%的患者携带该突变。
如果把两组数据，汇总在一起分析：携带PBRM1失活突变的肾癌患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！携带PBRM1失活突变患者的中位总生存期，也是野生型患者的数倍。
事实上，PBRM1基因突变在肾透明细胞癌中并不少见：超过40%的肾癌病友都有基因突变。而其他肿瘤中，根据大规模基因组测序数据，PBRM1以及与之相关的SWI/SNF染色体重构复合物相关基因突变发生率在20%左右。
因此，有一些潜在的可能获益的病友，只是绝大多数病友并未注意到这几个PD-1抗体敏感基因突变。
这个世界上有好事，就是坏事。存在对PD-1抗体敏感，疗效神奇的好基因；自然，也有一些不好的消息。越来越多的研究提示：EGFR敏感突变、ALK敏感突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD-1抗体疗效大打折扣。
EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，对PD-1抗体不敏感，这一点咚咚已经反反复复强调，这里不再进一步展开。参考：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展
STK11这个基因，不少病友是陌生的，我们再展开科普一下。2017年的美国肿瘤学年会上公布的数据，研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗的效果：KRAS和STK11都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率只有9.1%；KRAS和TP53都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率高达33.3%。从这个对比中，我们发现STK11是给接受PD-1抗体治疗的患者拖后腿的“坏突变”。
此外，JCO杂志报道过一组接受PD-1抗体和伊匹木单抗联合治疗的数据，7名携带STK11基因突变和4名携带PTEN基因突变的患者，无一例外对双免疫治疗无效。
携带PD-1敏感突变的患者，疗效超级棒；携带PD-1低效突变的患者，疗效大打折扣。
但是，还有一类基因突变，更狠毒。携带诸如JAK、B2M等抗癌免疫反应链条里核心元件缺失突变的患者，那几乎注定对PD-1抗体是无效的。
JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。
今年年初，JCO上一篇研究PD-1抗体治疗经验的文章，给出了这样的数据：本次研究中，发现了1名JAK2缺失突变的病友，接受PD-1抑制剂治疗，的确是无效的。
另外一篇《肿瘤探索》杂志上的案例：23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突变；16例错配修复缺陷的直肠癌患者中，1例有JAK1/2失活突变；两者虽然都有较高的突变负荷，但PD-1抗体治疗均无效。
而去年的NEJM文章深入研究了4名对PD-1抗体耐药的患者，发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。
使用PD-1抗体后，不仅无效，反而帮了倒忙，导致疾病爆发进展。这方面，主要是法国的专家做了大量的工作。
法国的R.Ferrara教授（也就是最早提出PD-1抗体有可能导致肿瘤爆发进展的教授之一）汇总了法国5大医学中心，从2012年11月到2017年3，接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。这批患者在接受PD-1抗体治疗前、治疗中以及治疗后都有足够的CT片子，可以计算出肿瘤生长的速度。
一共研究了242名患者，64%为男性，一半患者年龄大于65岁，51%为吸烟者，63%为肺腺癌，19%的患者有KRAS突变，2%的患者有EGFR突变，2%的患者有ALK重排突变。治疗的有效率为15%，中位总生存时间为13.4个月，64%的患者有肿瘤生长速度减慢，16%的患者（40名患者）用了PD-1抗体后，肿瘤生长速度增快超过了50%，符合爆发进展的标准。与没有爆发进展的病友相比，那40名被鉴定为“爆发进展”的病友，生存期明显缩短（3.4个月 VS 17个月，p< 0.001)。
美国的A.K. Singavi教授对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全面的基因分析。不过这位教授采用的爆发进展的定义略有不同。
A.K. Singavi教授对肿瘤爆发进展的定义是：1. 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展；2. 肿瘤大小增大了50%；3. 肿瘤生长速度增快了2倍以上
他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析。结果发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1, FGF3, FGF4, FGF19）扩增，是最常见的基因变异。
A.K. Singavi教授对他们医院做过基因分析的696名患者的资料进行了分析。他发现一共有26位（4%）患者携带MDM2/MDM4扩增、有26位（4%）患者携带EGFR基因扩增、有25位（4%）携带11号染色体13区扩增。这其中有10名患者接受过PD-1抗体治疗：
○ 3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。
○ 2名EGFR扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，1名出现了疾病爆发进展。
○ 7名11号染色体13区扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，3名出现了疾病爆发进展。
后面研究揭示，MDM2高倍扩增（大于7倍）才有快速进展风险。而且，这类患者使用联合方案，如化疗联合PD1抗体，靶向药物联合PD1抗体，可能会抑制肿瘤爆发进展。
当然，目前爆发进展的具体机理我们还不清楚，而且对爆发进展的定义和真伪也存在争议，但是为了自己的安全，如果恰好携带这些突变的患者，使用PD-1抗体，还是要格外小心。
这么多基因，要怎么检测呢？好消息是，目前大多数大型第三方检测公司推出的TMB检测，已经把上述所有基因一起囊括在里面。只要做了TMB检测，上述的4大类基因也就一网打尽了，这也是为何TMB检测那么贵的原因之一。
癌友们需要做的是，在拿到TMB检测报告的时候，不要简简单单看一下TMB的数值就完事了，也要认真分析一下报告里提到的其他基因，看看有没有本文提及的4大类基因中的某一个：是坏基因，还是好基因？是爆发进展基因，还是PD1神效基因？——好好研究一下吧。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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