PD-1抗体”任性“停药，疗效竟能长久维持？

菠菜君按：

2周前，菠菜在公众号里发布了一则激动人心的消息：美国前总统卡特使用PD-1抗体战胜了已经脑转移的恶性黑色素瘤，经医生们仔细检查和集体商议后，决定停止使用PD-1抗体。这篇短文吸引了数千位咚友的点击以及众多自媒体的转载，菠菜为卡特总统高兴之余，自己却遇到了一个大难题——不断有咚友通过各种方式，请(拷)教(问)菠菜：“用PD-1抗体，如果疗效不错，到底能不能停药？何时停药？停了会不会复发？不停会不会耐药……”，这汹涌而来的问题，快把菠菜压迫成榨菜甚至腌菜。

无奈之下，菠菜只能去搬救兵。今天为大家隆重请出一位毕业于国内顶尖医学学府、曾游学于美国最好的癌症中心、曾当面就这些问题拷（请）问（教）过欧美权威肿瘤学家的“非著名咚友”——萝卜博士。以后，他会经常为大家解答肿瘤免疫治疗及靶向治疗相关的各种问题，今天先谈谈“PD-1抗体到底能不能停”。

肿瘤免疫治疗是近十年来肿瘤学界最大的突破，没有之一。其伟大之处，在于这是人类第一次成功地调动自身的力量来对抗肿瘤：在健康人体内，免疫系统时刻巡逻和缉拿癌细胞，在他们成气候之前，就把它们消灭于萌芽状态;在肿瘤病人体内，癌细胞已经“魔高一尺”，它们纠结在一起，使用各种各样的诡计，成功地抵御了免疫系统的攻击，“占山为王”、“胡作非为”。PD-1单抗等免疫治疗，就好像是为免疫系统特别研发的新型武器（飞机、大炮之类的），有了它们，敌我力量逆转，免疫系统开始狠揍癌细胞；眼看肿瘤已经节节败退，此时到底是应该“宜将剩勇追穷寇”，坚持使用PD-1单抗到最后的胜利呢?还是为了避免癌细胞“狗急跳墙”（长时间的药物压力和人工选择下，肿瘤可能会发生耐药，这很好理解，把金三胖逼急了，他都会不惜饿殍遍地，也要开发出原子弹，号称要把美日韩从地球上抹去），在恰当的时候“适可而止”呢？毕竟，当免疫系统已经被重新武装且打了几次胜仗以后，它们会越战越勇，最终控制甚至完全消灭肿瘤。免疫治疗优于其他治疗的关键，就在于机体自身的免疫系统可以与时俱进、因地制宜地调整战略战术，有很好的机动性和适应能力；一旦在外力的帮助下，扭转战局，它们可以依靠自己的力量，与癌症斗智斗勇。

那么，PD-1单抗有疗效的患者，药到底能不能停。这个问题菠菜说了不算，萝卜说了也不算，事实上也没有公认的答案；全世界都在等五年前甚至十年前，第一批吃螃蟹的患者给大家积累的经验、教训和大数据。这不，肿瘤学界顶尖杂志之一，美国肿瘤学会官方杂志，JCO最近一年多来，总结了三大最早使用PD-1单抗的肿瘤患者的生存数据，供大家参考。

一、恶性黑色素瘤

Suzanne L. Topalian（请各位咚友向这位伟大的阿姨致敬，约翰霍普金斯总医院的Topalian教授是最早一批力排众议，大胆地给无药可治的、濒临绝望的患者使用PD-1/PD-L1抗体，并积极推动肿瘤免疫治疗走上历史舞台的医生；她们一开始遭受的白眼和质疑，实在是“一把辛酸泪”）在JCO上总结了2008年11月-2012年1月，使用PD-1抗体的107位晚期恶性黑色素瘤病人的资料：33位患者有明显的疗效（肿瘤至少缩小30%以上），另外还有7位患者疾病稳定超过了6个月（这两者加起来，大约占到40%）。33位肿瘤显著缩小的病人，PD-1抗体的疗效平均保持了2年（在肿瘤免疫治疗没有出现之前，晚期恶性黑色素瘤的总生存期不足1年），也就是说有50%的患者，在2年时间里肿瘤一直在缩小（直至消失）或者至少没有反弹；随着继续观察和随访，我们期待也相信，其中一定比例的“幸运儿”甚至可以永远这么保持下去，相信自己、相信医学、相信人间的真爱与美好，每一位不轻言放弃的肿瘤患者，都是了不起的英雄！高潮来了：以上33位患者中，有17人因为其他原因提前停药（比如副作用太大停药，比如临床试验结束了药厂不再免费提供药物，比如任性不想吃了停药……总而言之，这17位患者在停药的时候，疾病并没有复发或进展，我们权且统称他们为“任性的患者”）。17位患者的随访发现：其中12位患者停药以后，PD-1抗体的疗效继续保持了至少4个月，最长的已经超过了1年。给大家举一个栗子：

这是一位59岁的阿姨，晚期恶性黑色素瘤转移到了肾脏和肠道，其他治疗无效后开始打PD-1抗体。2个月就开始起效，然后又接着打了半年，阿姨觉得差不多了就自行停药;停药9个月后复查，肿瘤没有进展。

二、肺癌

与上述的故事，极其相似。Scott N. Gettinger教授总结了2008年11月-2012年1月入组的129位晚期肺癌病人。22位患者有明显疗效，其他6位患者虽然经传统标准为评判对PD-1抗体似乎无效，但经全新修订的免疫专用评价标准评判对PD-1抗体也有效，而且生存期的确也不短（这两者加起来大约占1/4）。22位肿瘤显著缩小的患者，PD-1抗体的疗效平均持续了17个月。其中有18位患者“任性”地提前停药（重复一遍，这18个人停药的时候，疾病并没有进展或复发，是由于其他原因提前停药的）。这18位“任性的患者”，有9位停药后PD-1抗体的疗效持续时间超过了9个月。继续举个栗子：

这是一位57岁的晚期肺鳞癌患者，纵膈、肝脏、肠腔多发转移，化疗无效后使用PD-1抗体。4个月后开始起效，接着一直打，打满了2年，药厂不再免费供药，大叔选择停药。停药2年后复查，大叔的疾病和2年前，几乎一模一样，除了极少数很可能已经是坏死组织的“病灶”，全身无一处复发。这位大叔已经健康地活了4年多了，祝福他。

三、肾癌

重要的事情，说三遍;但是，故事和栗子，几乎雷同，萝卜也累了，就简单抛出数字：David F. McDermott教授总结了34个病人，10个明显有效，另外9个病人疾病稳定超过6个月（两者相加占56%）。10位PD-1抗体显著有效的病人，PD-1抗体的疗效平均持续了12.9个月；其中有5位“任性的患者”，5个人中有3个人停药后，PD-1抗体的疗效继续保持了至少11.3个月。栗子如下：

48岁的患者，低分化肾癌，肺部转移，肺做过手术，吃过多种“XX替尼”（很贵的靶向药），疾病还是进展了；然后打PD-1抗体，打了半年就“任性”地停药了，停药后3年，病灶依然保持稳定。

四、萝卜小结

今天给大家分享了3篇文章，全面小结了PD-1抗体的有效率、有效患者疗效平均持续时间、部分“任性的患者”提前停药后疗效维持的情况。说了这么多，萝卜想强调3点：

1、PD-1抗体提前停药或许是可行的，但目前没有定论。这三篇文章里报道的，就有40位“任性的患者”，其中超过半数的人，PD-1抗体的疗效在停药后还保持了很久。但并不是所有“任性的患者”都如此走运，有一小部分人，停药后不久，就进展或复发了；但是也不好说，他们当初如果没有停药，会不会到了相似的时间，疾病也会进展。目前还不存在可以动态监测和科学预测的方法，所以多和主管医生讨论，三思而后行。

2、PD-1抗体存在耐药现象，详情请听下回分解。按照以上三篇文章，曾经一度有效的患者，平均在2年左右，病情会再次进展或复发，不同的肿瘤持续时间不一样，具体到每个患者更是千差万别。但有一点值得高兴的，接受免疫治疗的患者，有效的病人中总是存在一小部分，尽管比例不高（5%-20%不等），但它们好像被“治愈”了（长达5年不进展或者复发），祝愿所有的咚友都成为幸运儿；保持一份乐观的心态、积极参加随访，非常重要。

3、这三篇文章，样本量都不大，结论仅供参考；更有说服力的大数据，还需要更长时间的积累。萝卜鼓励每一位勇敢而坚强的咚友，和我们一起且行且珍惜，一起等待医学更大的新突破。

参考文献：

1. Suzanne L. Topalian, Mario Sznol, David F. McDermott, et al. Survival, Durable Tumor Remission, and Long-Term Safety in Patients With Advanced Melanoma Receiving Nivolumab. J Clin Oncol 32:1020-1030.
2. Scott N. Gettinger, Leora Horn, Leena Gandhi, et al. Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti–Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 33:2004-2012
3. David F. McDermott, Charles G. Drake, Mario Sznol, et al. Survival, Durable Response, and Long-Term Safety in Patients With Previously Treated Advanced Renal Cell Carcinoma Receiving Nivolumab. J Clin Oncol 33:2013-2020