不期而至
康女士，53岁，2014年10月开始出现阵发性咳嗽。2015年1月16日入当地医院问诊，胸部CT扫描显示右肺上叶软组织阴影。2015年1月19日至23日入某总医院进一步诊疗，胸部CT平扫加强显示右肺上叶病变大小约7.1*4.1cm，右肺中叶见散在条片影，纵膈内及右肺门区见肿大1.7cm以下淋巴结影，头颅CT提示左枕叶低密度。血常规、生化未见明显异常，但肿瘤标记物含量超标。
诊断结果如一块撕扯不开的灰布，笼罩在康女士的家人身上。
寻医问药
治疗前，康女士在某检测公司进行了肺癌相关基因的PCR检测，检测样本是通过手术穿刺获得，以期能找到相关的靶向药物。结果显示，与肺癌相关的EGFR、ALK基因未发现变异，也就是说无法通过服用相应的靶向药物进行治疗。
2015年1月至2015年6月，康女士在上级医院进行了5次AC（培美曲塞800mg+卡铂600mg d1）方案化疗，并于2015年6月至8月自行服用靶向药物易瑞沙，肺部症状缓解后停药。主要器官情况如下表：
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器官 |
化疗前 |
化疗后 |
服用易瑞沙2个月后 |
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肺部 |
右肺上叶7.1*4.1cm块影 |
右肺上叶5.21*2.46块影，右肺中叶2.61*3.82cm块影 |
右肺上叶1.7*1.2cm块影，右肺中叶可见多发小囊状透亮影，肺部状况得到明显改善 |
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淋巴 |
纵膈内及右肺门区1.7cm以下淋巴结影 |
纵膈内及腹主动脉旁可见多发淋巴结影，但未见明显肿大淋巴结 |
纵膈肺门未见肿大淋巴结或肿块，腹膜后淋巴结转移 |
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颅内 |
左枕叶结节1.01*1.15cm |
两侧枕叶脑转移 |
脑部症状无明显改变 |
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肝部 |
脂肪肝，未见占位性病变 |
脂肪肝，肝多发囊肿 |
右肝占位，B超示肝内数个类圆形低回声区，大的约7.5*6.9cm |
5次化疗让康女士经受了巨大的痛苦，昂贵的治疗费用像一座大山压得家人喘不过气来。但血溶于水的亲情让他们坚持在战斗，买不起正规的靶向药，他们想方设法地购买仿制药来为康女士缓解痛苦。
转移
2015年9月，尽管服用易瑞沙两个月后，康女士的肺部状况得到了明显改善，但总体而言却是病情进展，癌细胞发生了肝部转移，某肝胆医院介入治疗。同时自行服用靶向药物特罗凯，用药量是之前易瑞沙的四倍。
血液中测出有肺癌相关重要基因变异
2015年11月23日，康女士入组深圳市海普洛斯生物科技有限公司发起的万人癌症基因测序计划，进行肺癌相关基因的检测。海普洛斯的实验人员采用自主研发的专利技术，抽取了康女士10mL外周血，于2015年12月12日上机进行超高深度的10000x测序。10天后，康女士拿到了属于自己的肿瘤检测报告。
报告解读
我们的报告显示：康女士的EGFR基因所编码的蛋白在第746个氨基酸到750个氨基酸发生了缺失突变。该突变位于EGFR第19号外显子，处于酪氨酸激酶编码区，有多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以进行靶向治疗。并且，康女士尚未发现耐药型位点变异，因此建议临床采取EGFR TKI 一线靶向治疗，靶点药物为：易瑞沙、特罗凯或者凯美纳。
图1 康女士基因检测结果
EGFR基因的高表达能激活下游重要的信号通路，导致细胞增殖、血管生成并且抑制细胞凋亡，引发肿瘤。
EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上，这两个基因的融合使得组织表达新的蛋白。这个新的蛋白能通过PI3K-AKT、MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。康女士的ALK基因未检测到突变。
报告的检测结果很好地解释了两点：
1、康女士进行了5次AC（培美曲塞800mg+卡铂600mg d1）方案化疗，效果不显著。海普洛斯给出的报告显示：在使用卡铂的NSCLC患者中，AA基因型患者相比AG或GG药物敏感性更高，同时无进展生存期也更长。在化疗药物卡铂敏感性相关的基因多态性位点检测结果中，康女士的基因型为GG。该结果在一定程度上解释了康女士使用卡铂进行化疗效果不显著的原因。
图2 康女士化疗药敏感性位点信息
2、康女士在某检测公司进行肺癌相关基因变异检测的结果是阴性的，但她于2015年6月自行服用靶向药物易瑞沙后，疗效显著，肺部状况得到明显改善。而海普洛斯的报告显示康女士的EGFR基因发生了变异，是适合采取EGFR TKI一线靶向药物进行治疗的。这也在一定程度上解释了康女士服用易瑞沙病情缓解的原因。
为什么不同的检测手段得出截然相反的诊断结论？
在得到不同的诊断结论后，我们仔细调研思考不同的诊断结果的可能原因，主要从以下几个方面考虑。
1、检测方法的不同：康女士第一次采用的基因检测技术为：荧光定量PCR技术，所采用的样本为手术穿刺组织样本。第二次采用的是血液样本，进行超高深度二代测序分析。
2、从样本角度分析：穿刺样本难以获取，需要经验丰富的医生精准的抽取癌症组织。而外周血液样本，普通护士就可以轻松采集，减少了操作的难度。同时，大量的科学研究表明，肿瘤具有异质性，异质性的意思是每个肿瘤细胞可能都会不同，所以在穿刺的时候，有可能是抽取到一部分癌细胞，但不能反映肿瘤组织的整体情况。相对而言，血液样本中的循环肿瘤DNA来源于多种癌细胞，能够较全面的反映癌症的信息。
3、从技术的灵敏度方面：荧光定量PCR无法探测到非常微量的基因变异信息，所以即使穿刺样本中含有癌细胞，但是由于数量有限，可能无法被荧光定量PCR探测到；而通过超微量循环肿瘤DNA测序，则有效的捕捉到了这一微量变异。
动态监测
海普洛斯将持续关注康女士的病情，期望通过定期的无创液体活检辅助康女士的用药治疗。CT会产生电离辐射，对人体造成一定伤害。海普洛斯通过取血的检测形式，不仅能精确地指导用药，也能最大程度地缓解康女士在实时检测上承受的痛苦。
康女士的先生在电话中对我们不断说着谢谢，能听到康女士因为我们的检测报告受益，大概是海普洛斯收到的最好礼物了。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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