四次复发，六变治疗方案，存活20年的抗癌奇迹！

不久前，曾有杂志报道了这样一则案例：

 

一位晚期肺癌病人，在确诊患癌之后，使用靶向药物治疗超了10年之久，生存期已经超过了20年。

 

 

在这个“谈癌色变”的年代，她的经历简直就像谱写了生命的奇迹，给此时此刻正在与病魔抗争的病友们带去了希望。

 

在惊讶之余，大家一定想知道，这位患者的治疗经历是怎样的？从她的经历中我们是否能借鉴到什么？

 

下面与大家一起来分析下这则的案例，看下我们能从她的治疗经过中，得到哪些启示。

 

我们知道肺癌中的最大的亚型是非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌中的肺腺癌存在一个比较高频的基因突变，那就是EGFR基因，该基因最为常见的突变是19号外显子缺失突变、L858R突变。

 

但是EGFR基因还有一些其他的突变，就比如激酶结构域的串联重复突变（我们暂且使用TKD-EGFR来替代），用一句大白话说就是EGFR蛋白发挥作用的那部分数量变多了，这个突变在患者首次确诊病情用药的时候有，在20年后转移灶的检测中也有。而且在胶质母细胞中也发现了这种突变。该突变可以导致EGFR基因组成型活化。

 

而今天的案例给大家讲述的是，这位患者使用靶向药物打击它，效果非常好，吃了10年都没有耐药！

 

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一个上世纪确诊的病人

 

我们首先说明一下，在国外靶向药物用于临床的时间较早，所以尽管这个案例20多年了，它的治疗经历是真实的，文献的参考出处放在下面，有余力的朋友可以查询阅读。

 

1995年，一名45岁的女性出现了持续性咳嗽，她吸烟不到一年的时间。经过详细诊断之后发现左下肺叶有一个孤立的病灶，支气管镜活检显示是非粘液性支气管肺泡癌。

 

患者接受了手术治疗，切除了左下肺叶，术后病理显示为三期肺癌（T3N0）。除了手术之外，患者没有再接受进一步的治疗。不知道是医生认为她的情况很乐观，还是患者不愿意接受化疗。总之，手术后这位患者就回家了。

 

回家后患者开启了健康的生活模式，安然度过了4年多，没有任何异常。在那个II期肺癌5年生存率只有20%左右的年代，她显得比较幸运，眼看着就实现临床治愈了。

 

但就在这个时候，咳嗽再次来袭，这让她有点儿紧张。当时是1999年，对于转移复发的肺癌，还没有什么好的治疗手段。很快医院检查发现双肺有广泛的肺部浸润。进行活检证实是复发性支气管肺泡癌，也就是最开始手术没有切除干净，病情复发了。限于当时可选的治疗手段有限，医生最终给苏珊安排了紫杉醇+卡培他滨的化疗方案。

 

幸运的是，这个化疗方案的效果非常好。一直到2003年肺癌都处于控制状态。

 

2003年，美国FDA批准了吉非替尼上市，也就是我们常说的易瑞沙。对于肺癌患者来说，是有里程碑意义的一年，肺癌治疗终于进入了靶向时代。

 

在易瑞沙开卖的第一时间，该患者就把治疗方案从紫杉醇+卡培他滨换成了易瑞沙。幸运女神再次眷顾了她，换用易瑞沙之后，她的肿瘤开始缩小了，各项疾病症状也得到显著改善（见下图）。

 

 

肿瘤控制的非常好，使用靶向药物治疗的时间也非常长。直到2009年才发现有症状的进展，影像学检查也确定了病情进展。随后患者开始了化疗，使用的治疗方案是培美曲塞，但由于病情进展而停用。

 

2009年底，患者再次使用易瑞沙，也就是医学上所谓的Rechallenge，再次有效。

 

并且有效的时间非常长，直到2012年的时候，病情出现了轻度进展，患者再次进行了组织活检，通过常规的PCR检测EGFR基因的突变状态，检测L858R、L861Q、外显子19缺失突变、G719X、T790M、S768I和20外显子插入突变。但是没有检测到任何的突变，检测结果是阴性的。这里大家可能会问，易瑞沙吃药物这么长，为何EGFR基因检测结果是阴性的啊？这里是因为检测技术是不全面和完备的，请往下继续看。

 

迫不得已，患者开始换另一种靶向药物厄洛替尼，也就是特罗凯进行治疗。到2014年底，她开始出现症状的加重，病情进展。再次穿刺组织进行了基因检测，这一次她使用的是二代基因检测技术。检测结果没有发现EGFR基因或其他的驱动基因突变，BRAF、ALK、ROS1和RET基因都是阴性的。然而检测到EGFR基因18外显子到25外显子的串联重复，这部分正好是EGFR基因激酶结构域，也就是发挥催化活性的区域是数量增多了，这种突变只有通过二代基因检测技术可以测到，传统的PCR和ARMSPCR是测不到的。同时患者还有了EGFR基因的T790M突变，CTNNB1基因的突变，导致氨基酸的改变（S37C）。

 

 

大家可能会问，是否之前的样本就含有EGFR基因的激酶区串联重复突变呢？

 

研究者评估了患者最开始确诊病情时的外科肿瘤样本，再次解释了EGFR基因的激酶串联重复突变，这一突变使用一代测序技术sanger测序进行验证。但是没有T790M和CTNNB1突变，这两个突变是使用靶向药物后产生的耐药突变。论文截稿前，也就是2015年左右，患者在继续使用特罗凯，且正在评估参加针对T790M突变的新药（这个新药就是我们现在熟知的奥希替尼）临床试验。现在我们知道第三代靶向药物泰瑞沙对T790M的卓越疗效，因此这个患者的生存期还可能会进一步延长，她的生存期定会超过20年。

 

这个研究告诉医患各方NGS检测的重要性，以及对意料之外的罕见病例，我们可能需要更加留心，里面可能潜藏着能挽救很多患者的大秘密。

 

聊完了治疗经过，接下来给大家总结一下，这个案例所带给我们的启示。

  

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先澄清一个“疑点”

 

细心的读者可能会注意到，患者后面进行了最开始确诊病情的手术组织的检测，证实了EGFR基因的激酶结构域串联重复突变，但那是20年前的样本了。

 

这怎么可能呢？不是组织样本做基因检测必须一年以内的吗？

 

其实并不是，即便是埋藏在冰川下的远古动物，也可以提取DNA做基因测序。也就是说，只要是能从组织样本里提取到足量的DNA，可以进行建库就能测序，别管是样本存储了一年，十年还是一千年。但之所以目前基因检测公司要求组织样本是一年以内的，一个是确保样本比较完好，能提取比较多的DNA，比较容易标准化。其次是肿瘤会耐药，也就是如果肿瘤组织很长时间了，检测到的基因突变信息，不再对后续治疗起到指导作用。

 

很多时候，组织样本超过了2年，3年还是可以测的出来结果。所以很多时候，如果患者确实不能取组织样本了，血液又测的是阴性结果，不如将之前的样本取出来，找个比较大的靠谱公司测一下，看看究竟是什么样的结果，是否能找到治疗的线索。

 

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检测的误区，

怎么强调都不过分

 

这个患者的治疗非常奇特。她最初使用易瑞沙的时候是盲试的，第一次有效时间就达到了6年之久。短暂化疗无效后，再次使用了易瑞沙，又争取了3年的时间。

 

现在，我们可以说明：EGFR基因的激酶结构域的串联重复是一个靶向药物敏感突变，使用靶向药物可以达到较好、较长时间的控制。如果出现这种突变，一定不能轻视不理。

 

后面使用的PCR检测发现结果是阴性的，这个检测技术是目前医院比较常见的检测技术，也就是检测EGFR基因的几个常见的位点，但是我们通过这个案例知道了这容易导致漏检。这是为何我们不建议患者将最初的珍贵组织样本做数目很少的基因检测。这样会导致漏检，就因此而放弃吗？

 

要知道，没有基因突变是不会导致癌症的，癌症的发生一定有基因方面的问题。不彻底查询个清楚，这是对患者不负责的。这个案例说明了，进行二代基因检测技术的必要性，以及可能对患者的潜在益处。

 

另外一个是，我们提醒大家注意检测报告的准确性，也就是目前基因检测市场比较混乱。有病友反馈“假基因检测报告”的事情。尤其是一些不知名的小公司，每一个患者或家属的要求都承诺，每一个患者的检测报告都突变，都有靶向药物，实际上多数是伪造的电子报告，根本没有去做检测。这种公司实际上还不少，且由于各种根深蒂固的原因，一时还根除不了。因此一定要认真提防和注意。甚至是一些水平一般的小公司，即便是患者存在EGFR基因的激酶区重复，他们可能也分析不出来。

 

最后我们还需要认识一下这种突变，EGFR基因的激酶区域串联重复，它不只是存在肺癌中。而且还存在于多星形胶质细胞瘤中，而且这种突变导致了EGFR基因的组成型活化，促进了肿瘤的生长。因此对于这种情况，患者能适用EGFR靶向药物治疗吗？对于EGFR激酶结构域的组成型活化，这种异常突变如果出现了T790M，使用三代靶向药物的效果会怎么样呢？三代靶向药物的耐药原因又可能是什么呢？欢迎大家留意我们的内容更新，我们将持续为大家进行第一时间报道更新。

 

行文最后，我们还想说的是，即使身患癌症也不要轻言放弃。本案例的患者被确诊为癌症的那个年代，肺癌的5年生存率不到20%，极少有患者能活过5年。如今，在靶向、免疫治疗炙手可热的今天，合理使用各种治疗手段，做好全程管理，实现长达数十年的肿瘤控制不再是梦。

 

参考文献：

Baik CS，et al., Durable Response to Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in a Lung Cancer Patient Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Tandem Kinase Domain Duplication. J Thorac Oncol. 2015 Oct;10(10):e97-9.