做聪明的病人：从一个晚期肺癌患者临床治愈的故事说起

今天给大家编译一篇案例报道，这是发布在权威杂志《lung cancer》上的一篇文献研究。

 

案例讲述了一个41岁的 局部晚期肺大细胞神经内分泌癌 患者的治疗故事。

 

患者在确诊时无法进行手术切除，通过姑息性胸部放疗后，使用PD-1药物纳武利尤单抗效果非常好，然后病人进行了挽救手术，手术后的病理发现没有活的肿瘤细胞了。

 

如果以临床治愈的五年无病生存来预估，这个病人几乎是可以达到的，免疫治疗在她身上起到了最好的效果。

 

下面，与大家一起详细看看这个病人治疗过程，以及整个治疗过程对我们的启示。

 

 

肺大细胞神经内分泌癌

 

肺大细胞神经内分泌癌约占所有肺癌的2-3%，具有非小细胞肺癌的一些细胞学特征，但是也有小细胞肺癌的生物学、临床和预后特征。

 

这种肺癌亚型治疗上非常棘手，预后较差。5年总生存率为13-57%，如果是早期的话5年生存率为27%-62%，晚期发生转移的情况下5年生存率小于5%。

 

由于其所占肺癌的比例不是很多，所以关于这种肺癌的最佳治疗策略尚不清楚。

 

目前关于肺大细胞神经内分泌癌的治疗策略如下：

 

肺大细胞神经内分泌癌治疗策略

 

■ 非转移性肺大细胞神经内分泌癌，建议与非小细胞肺癌类似，可行的情况下进行手术治疗。

■  局部晚期则使用放化疗。

■  如果是局部晚期或转移性的情况，不适合放化疗，就使用铂类和依托泊苷的化疗。这一点类似小细胞肺癌的治疗，但是不像是小细胞肺癌，铂类联合依托泊苷治疗肺大细胞神经内分泌癌的效果有限。

■ EGFR等可以通过靶向药物抑制的驱动基因突变概率不大，比较罕见，偶尔会碰到案例。

■ PD-1等免疫治疗的疗效数据有限。

 

总之，对于肺大细胞神经内分泌癌的治疗，如何进行治疗、哪一种是最佳的治疗，现在还尚不清楚。

 

病例分析

 

现在，我们来看下面这个案例。

 

2017年1月，因咳嗽和呼吸困难，一名41岁的女子被确诊为肺大细胞神经内分泌癌，她没有病史，但是目前是吸烟者。

 

1-5%的癌细胞显示有PD-L1表达，二代基因测序没有靶向有可以通过靶向药物控制的基因突变。基于PET-CT和头部增强CT的检查确定为T4N2M0，由于肿瘤病灶特点，确诊时无法通过手术治疗。

 

患者使用了顺铂联合依托泊苷的化疗，三个治疗周期后进行CT扫描发现病情进展，一线化疗失败。原发肿瘤病灶和转移灶都增大，且侵犯至脉管和食管。由于放射治疗的辐射范围受限，这个病人不能通过放疗治愈，也就是有的病灶是照射不到的，只能通过姑息性放疗来缓解疼痛。

 

放疗后两周，病人开始使用PD-1药物纳武利尤单抗，每2周一个疗程，每一个疗程是每公斤体重3毫克。即通过PD-1进行了二线治疗。尽管PD-1在肺大细胞神经内分泌癌的治疗数据有限，但是遵循NCCN治疗指南，病人选择使用纳武利尤单抗而不是二线化疗，当然一个可能的原因是二线化疗数据也很差。

 

 

PD-1治疗四个周期后，CT显示病灶缩小，左肺肿块和纵膈受累显著减少。PD-1治疗8到14个周期后，影像学观察到肿瘤病灶消退。鉴于病人的年龄和良好的身体条件，研究者评估了挽救手术的可行性。在PD-1使用后的7个月，这个病人进行左上肺叶切除术，并清扫了淋巴结。切除的肺和淋巴结组织学分析没有显示出活的肿瘤细胞。同时观察到坏死和纤维化。病人手术之后并未继续在此使用纳武利尤单抗。也没有再进行辅助治疗。手术后8个月，患者仍然处于完全缓解期。

 

 

总结

 

假如这个病人的无病生存可以超过5年的话，就可以说被临床治愈了。

 

目前关于肺大细胞神经内分泌癌使用PD-1治疗的报道很少。4篇报道都显示出免疫治疗药物的疗效，而且治疗效果与PD-L1无关，但是与肿瘤突变负荷TMB的高低有关。本文报道的患者的TMB高达33.86突变/Mb。

 

很多患者和家属都知道放射治疗和免疫治疗有协同作用，而且这种协同作用与肿瘤类型无关，放疗会通过释放癌细胞抗原、改变肿瘤微环境、激活免疫细胞而与免疫治疗协同。一项III期临床研究表明，另一种PD-L1抑制剂，在治愈系放化疗之后作为巩固治疗药物，使用12个月后，可以显著改善晚期非小细胞肺癌的生存率。

 

这篇文献给大家解读到这里，结论是一个局部晚期肺大细胞神经内分泌癌，通过姑息性胸部放疗和免疫治疗后，最后获得了手术治疗的机会，达到了临床完全应答，这可给相似病情的病人以启发。

 

回顾她的治疗经历，我们都不仅捏一把汗，如果患者二线选择了化疗，或者其他治疗，她可能会怎么样呢？

 

选择似乎就是那么一念之间，结局迥异。

 

面对肿瘤，需要做一个聪明的病人，聪明的病人应该是主动学习、会思考，有理智的病人。

 

 

尽管如此，我们实际上是不是可以比照来用呢？有下面几个问题。

 

■ 放疗和免疫治疗联合具有一定的风险，毒副反应增加。

■  放疗和免疫治疗之间的顺序，那个在前，还是交替着来？

■  放疗的剂量，以及放疗的时间，放疗时间短了不能诱导，多了副反应大。

 

以上这些，值得病人和家属在选择这种治疗策略的时候仔细考虑，咨询有这方面经验的主治医生。

 

参考文献：

Mauclet C, et al., Complete tumor response of a locally advanced lung large-cell neuroendocrine carcinoma after palliative thoracic radiotherapy and immunotherapy with nivolumab, Lung Cancer (2018), https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.12.006