一、始于嗜铬细胞瘤
我永远记得那天。2017年11月9号，我刚刚忙完一天的工作，从会场回家的路上在路旁小店准备买一些熟食，接到了母亲的电话。电话很焦急，大意是父亲今天去省医院复查说肾上腺长了个大瘤子医生直接给开了住院单让马上住院准备手术，手术很危险有一定几率下不来床等等。我一边宽慰母亲，一边问一些细节问题。终于弄清情况，原来，17年7月的时候父亲体检发现左侧肾上腺有肿瘤性占位（写到这里非常自责，因为父亲有抽烟喝酒的习惯且戒不了，因此我每年都督促他去体检并对体检结果分外关注，然则却对17年夏天的这次体检没什么印象），医生要求他三个月后复查，复查后发现有增长，怀疑是嗜铬细胞瘤，需要尽快手术，于是当天就办理了住院手续，回家后告诉母亲后才电话通知我。
嗜铬细胞瘤：
嗜铬细胞瘤为起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤，主要分泌儿茶酚胺，根据肿瘤是来自交感神经或副交感神经将副神经节瘤分为副交感神经副神经节瘤（包括化学感受器瘤、颈动脉体瘤等）及交感神经副神经节瘤（包括腹膜后、盆腔及纵隔后的副神经节瘤）。某些患者可因长期高血压致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致危象，危及生命，但如能及时、早期获得诊断和治疗，是一种可治愈的继发性高血压病。
来源：百度百科
晚上，我和我和父亲的一个好朋友张叔通了电话。张叔是我父亲所在住院医院另外一个科室主任医师，这些年我父亲多次体检都是他在张罗，这次同样也是。张叔和我电话里多次强调，这个手术本身不复杂，关键是手术过程中由于刺激瘤子会造成血压快速上升和下降，如果麻醉师水平或责任心不够的话，很可能病人下不了手术台。我的意思是如果手术危险不如来北京做。张叔说中国水平最高的就是协和和301，如果你能在那里找到好的主刀医生，特别是能让麻醉师像对待自己亲爹那样负责认真的话就去北京，否则还不如在老家做。
我一方面在网络上大量查询相关信息，的确在以前医疗技术不高或者未行术前充分准备的时候嗜铬细胞瘤手术有1/3的病人会出现危险，目前虽然技术水平好了许多，但手术风险依旧存在。另一方面我通过一些关系，分别和301医院、清华长庚医院的泌外医生当面和电话咨询，了解到目前对这个手术已经比较成熟，一般省级三甲医院都问题不大，当然北京的技术和保障更好一些，具体还看病人选择云云。心中稍定！
10号周五回老家与父母商量手术事宜，初步计划在老家手术，术前准备一周有余，计划20日手术。准备期间不用住院，每日入医院输液检查即可。医院乃我省省会三甲医院，每日人流湍急，住院环境混乱，灯光昏暗，楼道间加床不断，有寸步难行之感，只得强行忍受，盼早日完成手术。
在家与张叔面聊，他一方面再次和我强调手术风险，让我们充分重视并举例前些日子一省厅处长类似手术差点要命云云，并暗示我们要做最坏打算，提前准备等。另一方面他给了我另一个信息，我父亲复查除了发现左肾上腺占位外，血液检查中几个肿标也异常，CEA癌胚抗原16.65超标3倍，CA125为400.1超标10倍，CA153为177.1超标7倍。其他指标AFP甲胎蛋白，CA724，CA199皆正常。而六月体检CEA还正常，CA125，153六月体检未察，但其往往是与乳腺、卵巢以及消化系统肿瘤相关。张叔建议先处理嗜铬细胞瘤这个当前问题，手术后再考虑详查肿标超标问题。这两个如果有问题一个是死刑立即执行，一个是死缓能不能活还不知道。
接下来一周，我在北京继续打听手术相关情况，其实心里已经做好了在老家手术的准备。但是15号母亲电话说张叔几次和她说要做好最坏准备，让她们信心骤降产生恐慌，母在电话数次哽噎，我心乱如麻。于是17日再次来到北京某顶尖医院咨询泌外医生，得信心，晚上劝说父母放弃老家手术，来京手术。此时，通过多个朋友关系联系到了医院泌外顶尖医生X主任，和病理科主任G主任，他们给了我们很多信心。于是一切顺利成章，正式决定来京手术。但是北京的手术准备与老家不同，需要在内分泌科住院一周左右，而住院又不是那么容易，经过多方努力，终于在11曰25日住到了内分泌科进行术前准备。
现在回想内分泌住院的10天里好像一步步滑向一个深渊，从怀疑嗜铬细胞瘤，到怀疑恶性嗜铬细胞瘤，再到怀疑恶性肾上腺皮质瘤，再到怀疑肺部淋巴结转移，好像做了一场大梦，还是恶的那种。
在内分泌的诸多检查虽然顺利但磨人，抽血无数。例28日凌晨后到7时不得下床，不得饮食，抽血后到11时不得坐卧，父辛苦！偶不到五点起床付医院，同站四小时，感同身受！29日凌晨至12时不得下床，8时抽血后输液4小时，后依旧不得饮食进行核磁检查，母陪床。余觉自己已然不持，父尚可，佩服。
检查进行顺利，但阴云尚存，手术虽顺利可期，但某些肿瘤指标超标数倍不知原因，希望能术后恢复正常或早期发现快速处理。
29日做增强核磁检查，30日赴307医院进行间碘苄胍试验前准备，这也是嗜铬细胞瘤手术前的必要检查。1日正式进行间碘苄胍试验，4号做PETCT检查，至此住院已经10天。中间和内分泌大夫聊过，其说肾上腺恶性肿瘤可能性不大，不过也不能排除，并建议做肠胃镜检查，但是麻醉科大夫过来会诊建议因为怀疑嗜铬细胞瘤会在检查时有危险因素，建议不做肠胃镜检查。
后来307取了间碘试验结果说嗜铬细胞瘤可能性不大，这时候29号做的增强核磁结果出来了，结果考虑：恶性，皮质腺瘤癌变可能性大；不能完全除外嗜铬细胞瘤。虽然怀疑不是嗜铬细胞瘤，不过医生还是建议按照这个准备，发会诊单给泌外，准备周四周五出院做术前准备。
6号PETCT检查结果出来了，怀疑恶性嗜铬细胞瘤可能性大，淋巴瘤带除外，此外还有一个意想不到的结果，肺部肺门、纵隔和隆突下有三个异常代谢的淋巴结，怀疑是转移性淋巴结。如果属实，意味着这个肾上腺肿瘤是恶性的，且已经淋巴转移，手术根治的希望完全破灭了。
但无论如何，这个手术还得做。
7号我们从内分泌出院，出院的单子上写着：肾上腺皮质癌可能性大，恶性嗜铬细胞瘤不除外，肺门纵隔隆突下淋巴结转移可能性大。
然后又是漫长的等待，中间经过多次努力，终于在23号住进了泌外病房，在病房度过了平安夜和圣诞节后，26日终于迎来的手术。家里来了不少朋友和亲人，父亲有些紧张。10点钟，护士来病房通知准备，十点十分进手术室，父希望有人陪伴，然无菌病房不能进入，手握父手，略有潮热，作为唯一陪伴到手术室门口的我清晰的记得送他进手术室的时候他隐约流了一丝眼泪，我在门口等候。手术10点55分开始，约1点的时候医生将医生将切下的肾上腺和肿瘤一并送来让家属观察。父亲大约一点五十醒来，二点二十出手术室。浑身插了不少管子，人很疲惫和痛苦，但精神尚可，大家松了口气。
接下来对父母来说就是慢慢的恢复，但对我来说才刚刚开始。
因为我们之前找了病理科的G主任，有他在原本需要5-7天的病理检查第三天就出来了。由于G主任去外地分院坐诊，走前专门委托他的学生J主任处理父亲病理事宜。我清晰的记得那是28号上午10点40分，收到J主任电话，在她办公室，她明确的告诉我病理结果支持肾上腺皮质癌，“细胞分子形态学上看没有比你父亲更典型的皮质癌了，简直可以作教学案例了”，J主任说。虽然我心理已经有了准备，但真正确诊，依然非常难受。我也知道皮质癌是一种发病率极低预后比较差的病，不好治疗和根治，下一步何去何从还不知道。
肾上腺皮质癌（Adrenocortical carcinoma，ACC）：
发生于肾上腺皮质的恶性肿瘤称为肾上腺皮质癌。12岁以下儿童相对的较多见，仅少数发生在成年人。
病理变化： （1）肉眼观：肿瘤体积一般较大,常在100g以上，偶可达1000g以上，呈侵袭性生长，境界不清，切面呈棕黄色或多色性，质较软，常有出血、坏死及囊性变; （2）镜下：分化差者瘤细胞异型性大，常可见多核瘤巨细胞及核分裂像；分化好的似腺瘤，如果肿瘤体积小、有包膜，很难与腺瘤区别。两者的区别可参考以下几点：①皮质癌常见广泛出血、坏死，而腺瘤很少有坏死；②破坏包膜、侵入血管及周围组织者一般为癌；③核分裂像多，大于2/10高倍视野者多为恶性，而腺瘤核分裂很少；④癌有广泛而明显的核异型、多核瘤巨细胞、较大的核仁及核内有包涵体；⑤肿瘤体积、重量有一定参考价值，腺瘤直径多在125px以下，重量不到50g。
肾上腺皮质癌多为功能性，常表现女性男性化及肾上腺功能亢进，且易发生局部浸润和转移，如果有淋巴道和血道播散，一般平均存活期为2年。功能性和无功能性肾上腺皮质肿瘤的鉴别主要依靠临床表现、生化和激素测定。
来源：百度百科
肾上腺皮质癌是发生于肾上腺皮质的恶性肿瘤，分为有内分泌功能性和无内分泌功能性两种类型，可发生于任何年龄，约50%为有内分泌功能性肿瘤。
来源：互动百科
从我后来了解的情况来看，百度百科的信息已经比较陈旧了，很多与实际不符。我自己归纳肾上腺皮质癌的特点：
（1）可发与任何年龄，儿童和成人基本对半； （2）整体发病率百万分之一左右，50%有内分泌功能； （3）除手术切除外，放化疗通常不敏感，看个体差异； （4）无靶向药，免疫疗法看个体差异； （5）无进展生存期PFS只有14个月左右，多数晚期患者OS生存时间1-2年。 （6）只有一种有效率约30%的特效药米托坦LYSODREN ( Mitotane )，香港、美国可以买到，价格约5000-10000人民币一瓶； （7）此病国内研究很少，医生多是照本宣科；国外研究相对多，最好咨询有经验医生。
从此我踏上慢慢求医路。先得稳定后方，我把医院的病理诊断证明做了微调，去掉癌的字眼，代为表达：部分细胞生长活跃，建议随诊。虽知不能长瞒，但在没有进一步明确治疗方案前，我不想直接告诉父亲。
二、漫漫求医路
父亲是12月29号出院的，出院后在北京疗养了一段时间，在这段时间里我就开始四处奔波，寻医求药。
我把我求医的经历分为三个阶段：
第一个阶段是“盲求”阶段：先后咨询了咨询了中科院肿瘤医院肿内专家R教授、Q主任，泌外的L主任，胸外的J主任；301医院泌外的G主任，肿瘤内科的C主任和Y主任。感受最深的就是这些大专家非常忙和辛苦。我通常挂的是300-800的特需号，一般规定半天特需号最多看15个人左右，每个人20分钟，而这些专家会加号10个人左右。
门口等待的病人和家属很多，可以用密不透风形容。估计看到我不是病人，且病情又是皮质癌这种极为罕见的病，看病过程中我提供的资料大夫通常粗略的翻一番，把对皮质癌的基本情况给我讲一讲就把我打发了，通常5分钟左右。对我关心的肺部淋巴结和肾上腺关系，多数大夫都认为是皮质癌转移，但需要做穿刺或类似检查确定。
这里特别感激301的C主任，他是我这轮众多咨询医生中用时最长看病例最认真的，给出建议也最充分，他也是第一提出认为肾上腺皮质癌转移到肺部淋巴结的可能性不大。
在这个过程中，我在咚咚肿瘤科APP上学习到了很多有价值的资料，同时，幸运的通过一个叫“希望”的网友加入到了一个都是皮质癌患者和家属的病友群，里面众多朋友的无私信息提供，帮我解决了很多初期的迷惑和问题，我自己也通过在咨询群里的苏医生他也认为皮质癌直接转移到肺部淋巴的可能性不大。
带着这些收获我在18年1月14号回到老家，按照医生的建议准备对父亲进行一次肺部检查。检查是16号，做的血液肿标检查和肺部增强CT，结果发现肿标有明显下降，但是肺部增强CT发现三个淋巴结中的隆突下淋巴结有增大，针对这个情况，我开始了第二轮咨询。
第二个阶段是“反正”阶段：在刚回老家的14号，父亲拿出一份14年的PETCT检查结果，发现当时他在肺门、纵隔和隆突下淋巴结就有肿大，医生当时怀疑是淋巴炎。得知这个消息，我内心还很惊喜，心想14年就有了现在还有不很正常么。但是16号的检查结果让我大失所望，省三院的影像科S医生说隆突下淋巴结相对17年11月有明显增大，很不好。父亲得知这个消息后非常沮丧，一夜无眠。
接下来两天，我又先后找了三院放射科的M主任，四院影像科的F主任，胸外科的L主任和化疗科的D主任进行咨询，其中F主任和M主任看了片子认为隆突下淋巴结增大不明显，L主任认为相对17年6月的片子增大还是很明显的。不管如何，隆突下淋巴结在生长这是事实。并且几个医生也提到可以吃米托坦了。
回京后，我一方面继续在几个知名医院对最新进展进行咨询；另一方面我还抱有侥幸心理万一病理错了呢，这几百万分之一的几率怎么就掉到我们头上，虽然能推翻这么知名医院的病理可能性非常小，但我还想试试。再有就是针对国内对皮质癌治疗研究不足的情况，我通过一个朋友找到一家还不错的远程医疗诊断公司，可以和美国知名医生进行在线诊疗（名字就不说了，免得打广告）；同时从美国、香港两个渠道求购米托坦。
再次在京咨询相对第一轮已经明确很多，如何吃米托坦？放化疗需不需要？还有什么更好的治疗方法？基因检测做不做？等问题提前准备好。
先后咨询了北大第一医院肾上腺三科会诊，协和放射科J医生，内分泌科H医生，肿内科C医生以及301肿内的C医生，除了301的C医生根据二代基因检测结果建议吃靶向药拉达非尼观察外，几个医生都建议做穿刺确认，不然就按皮质癌转移肺部淋巴做放化疗治疗。而穿刺是我们不愿意做的，担心会带来更大范围的转移。在这个犹豫的阶段，一个巨大的转折出现了。
同时期在做的病理会诊有了新信息。虽然协和和301医院的病理结果一致，认为是皮质癌。东肿瘤（中国医学科学院肿瘤医院）的病理专家看了我带来的切片后认为染色不充分，让我又拿了10个白片重新染色。2月4号我拿到了最终结果发现东肿瘤L医生认为要先排除肺腺癌转移再考虑皮质癌。我看了结果愣了一下，电话张叔商议，他认为我父亲多次体检包括最新复查也没发现肺有问题，肺腺癌可能性不大。我又电话给我父亲出最初病理结果的J医生，她认为皮质癌免疫组化结果并不唯一，很多时候不典型，还是要考虑影像结果，所以东肿瘤通过免疫组化推断先排除肺腺癌是不对的。我也一时拿不定主意，只好让父亲先吃着米托坦，算是治疗开始了。
2月5号-9号那周，单位集中学习19大精神，在学习期间，美国会诊那里先后传来两个医生的消息，给我极大震惊。额外说一句，本来美国会诊是一个医生的，但是我原本2选1选中的医生因为个人原因推荐他们医院另一个医生来咨询了，会诊公司在整得我意见后把最初2选1的另一个医生也请了过来，等于两位熟悉皮质癌的医生帮我诊断，也算赚了。我把两个医生的诊断贴出来，希望能对大家有用。
美国麻省总医院，内分泌腺肿瘤专家 Sareh Parangi 意见：
这位先生最初发现有一些肺部异常和高血压症状。最终CT显示左侧肾上腺肿块，经腹腔镜手术成功切除。与肾上腺皮质癌形态学相似的肿瘤包括肾细胞癌，大细胞肺癌，肝细胞癌和一些黑色素瘤。
虽然病理报告不完整， 但显示这可能是肺癌或其他原发肿瘤转移到左肾上腺。我不是病理学家，所以我建议将完整的病理切片送给内分泌病理学家会诊（如MGH的Peter Sadow博士），并进行全面的免疫组织化学染色，在使用米托坦治疗之前，以区分转移性肿瘤与肾上腺原发癌（非常常见）。大体病理报告显示肾上腺的边缘正常，与转移性肿瘤更为一致。
以下是不支持肾上腺癌诊断的数据 及我的建议，不支持肾上腺癌的数据来自于病史和所提供的检查报告：
1.血液生物标志物升高，如CEAm CA125，CA15-3m，不支持肾上腺皮质癌，但可能支持肺癌；
2.肾上腺皮质癌一般不分泌肾上腺素/去甲肾上腺素，因此去甲肾上腺素和多巴胺的边缘性升高不支持肾上腺皮质癌的诊断。在该患者中，并未测量到肾上腺皮质癌相关的分泌典型激素，本应在手术切除前测量这些激素（如下表所列）。我没有看到实验室检查显示常见的脱氢表雄酮（DHEA）或皮质醇升高，其他性类固醇测定结果也是阴性。
糖皮质激素过量（4次检查中至少3次为阳性） 地塞米松抑制试验（1mg，23小时） 游离尿皮质醇分泌（24小时尿） 基础皮质醇（血清） 基础ACTH（血浆） 性激素和类固醇前体 DHEA-S（血清） 17-OH黄体酮（血清） 雄烯二酮（血清） 睾酮（血清） 17β-雌二醇（血清，仅在男性和绝经后妇女中） 盐皮质激素过量 钾（血清） 醛固酮/肾素比值（如果高血压和/或低钾血症）
3.病理学报告中，有关肾上腺皮质癌的免疫染色部分的工作并不完整。 但是某些标记显示阴性，特别是Melan A（阴性），让人怀疑这是肾上腺皮质癌，并且该指标的模式暗示肾上腺病灶可能是其它肿瘤转移到此，例如肺癌转移到肺部。大多数肾上腺分泌癌是Melan A 阳性，抑制素（Inhibin）阳性，细胞角蛋白阳性或局灶显示阳性; 还有突触素（synaptophysin）阳性和钙视网膜蛋白（calretinin）阳性。患者的肿瘤显示Melan A和抑制素皆阴性，这些都不支持肿瘤源自肾上腺。它似乎不像一个肾细胞癌，需要根据内分泌病理学家的建议来完成进一步染色来确定。
4.突变模式（BRAF和p53错义突变）也不符合典型的肾上腺皮质癌，但看起来更像肺癌。
BRAF G469A是BRAF基因外显子11内的错义突变，导致该酶的活性组成部分呈持续表达状态，也对线粒体内蛋白质负责。 BRAF G469A突变在肺癌中经常出现，在黑色素瘤中罕见，其与肿瘤的强侵袭性的相关性还不确定。 BRAF G469A突变经常与MAP激酶信号传导激活相关，但是目前还没有证据支持它在BRAF抑制剂维拉非尼或达拉菲尼的敏感性/抵抗性中起作用。
我建议进行全面的有关肺癌的检查，内分泌病理学家对其病理进行重新评估， 听取肺癌专家的建议。如果不是肾上腺皮质癌，那么目前使用米托坦的治疗是不合适的。我希望这个患者能够在中国医生那里接受到最好的治疗。
美国丹娜法伯癌症中心 Lank泌尿生殖肿瘤中心 临床主任Bradley McGregor, MD 意见：
诊断：F先生是一个64岁的男性，诊断为肾上腺肿瘤，纵隔部伴随病灶亦令人关注。他自2001年起患有高血压病史，并且在过去的一年里恶化了。2017年5月，他接受了影像学检查，发现左侧肾上腺肿瘤， 伴纵隔/肺门淋巴结肿大。手术前肿瘤标志物检查显示CEA，CA 15-3和CA 125皆升高。没进行有关肾上腺皮质癌的试验室检查，如皮质醇，脱氢表雄酮， 和ACTH。 进行了相关性激素检查但显示在正常范围内（与肾上腺皮质癌的诊断不符），他的生化检查结果显示正常钾水平及醛固酮水平， 提示没有出现盐皮质激素过多的现象。鉴于肾上腺的体积较大，他于2017年12月因为肾上腺肿瘤接受了腹腔镜肾上腺切除术。一般来说，肾上腺皮质癌（ACC）会显示 MelanA+，inhibin+, cytokeratin-, synaptophysin + and calretinin +。他的肿瘤标志物检测显示S-100+， 但Melan A, Synaptophysin, inhibin全部阴性，与肾上腺皮质癌的诊断不符。 肿瘤分子谱显示BRAF G469A突变及p53突变。2018年1月，CT扫描显示在肺部淋巴结继续增长，2018年1月21日， 他开始接受米托坦治疗。
意见：目前来看，我认为有必要更好地了解病理结果。病理报告似乎与罕见肾上腺皮质肿瘤的诊断不一致。组织染色模式也呈现不一致的形态（包膜完整）。其他临床因素也与肾上腺皮质癌（ACC）不符， 如肿瘤标志物升高，转移模式（肺转移但无肝转移），正常醛固酮/钾水平，没有检查皮质醇水平，但也没有高皮质醇相关迹象或症状。肿瘤分子分析也不支持肾上腺皮质癌（ACC），p53结果与之相符但BRAF基因突变与肺癌更一致。不幸的是，尽管这一突变被激活，但发表在黑色素瘤（Porcelli等J Trans Med 2015）杂志的数据并不支持对BRAF抑制剂如vemurafenib等有反应。因此，现在最重要的一步是让有经验的病理学家进行病理会诊。我犹豫要不要开始接受米托坦治疗，现在的风险可能大于潜在的益处，鉴于病理不确定，我觉得它更可能是一种肾上腺部的转移灶。如果被证实是肾上腺皮质癌，我们可以讨论米托坦毒性和其治疗作用， 以及其他治疗。
看了两个美国专家的意见，我沉思了。如果东肿瘤的意见还很模糊，美国两个专家的意见已经非常明确了。
误诊？
本文仅供医学药学专业人士阅读
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