免疫治疗3天后出现呼衰……遇到超进展得小心！-咚咚肿瘤科

怎么判断超进展？看完这篇就知道了！

一名66岁的男性[1]，无吸烟史，被诊断为右下叶肺多形性癌，并转移到脑、肺、胸膜和纵膈淋巴结。免疫组化（IHC）显示，PD-L1的表达在90%的肿瘤细胞上呈阳性。随后接受阿替利珠单抗治疗。

然而，阿替利珠单抗治疗三天后，患者出现心动过速、低血压、呼吸衰竭的表现。患者入院时的影像学检查结果（图1）和免疫治疗3天后的影像学检查结果如下（图2）：

图1：阿替利珠单抗治疗前，无胸腔积液和心脏扩大

图2：阿替利珠单抗治疗3天后，旧病灶范围扩大，双侧磨玻璃样变，左侧胸腔积液

从图1可看出，入院时，患者尚无胸腔积液和心脏扩大，且心脏超声心动图（UCG）显示除少量心包积液外无其他异常。

免疫治疗3天后（图2），X光显示心脏轻度肿大，超声心动图显示心包积液明显增多。胸部CT显示旧的病变尺寸增加，双侧磨玻璃样变且出现左侧胸腔积液。

阿替利珠单抗治疗的第13天，患者因呼吸衰竭而死亡。

尸检显示，双侧肺部有广泛转移灶，癌性心包炎导致心脏填塞，在肝脏和膈肌均发现新发转移灶。

究竟是患者本身病情恶化，还是免疫治疗后出现超进展（HPD）呢？

如何定义免疫治疗超进展？

免疫治疗是抗肿瘤治疗冉冉升起的新星。患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）疗后出现疾病快速进展的现象就是HPD。HPD最早在2016年被报道，一例非小细胞肺癌（NSCLC）接受纳武利尤单抗治疗后发生“疾病爆发”[2]。

近几年，PD-1/PD-L1抑制剂为代表的ICIs在肿瘤治疗中应用越来越广[3]。而免疫治疗后可能发生的HPD也渐渐引起临床医生的重视。

目前对于HPD尚无统一标准，其评价标准主要基于以下3个参数：

肿瘤生长速率（TGR）;
肿瘤生长动力学（TGK）;
治疗失败时间（TTF）[4]。

目前比较公认的是Kato[5]等提出的定义：

免疫治疗中，肿瘤进展时间＜2个月；
肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；
免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。

与免疫治疗超进展相关的5大因素

目前已证实，免疫治疗超进展的发生与患者性别、肿瘤类型及治疗类型无关[6]，目前发现主要与以下因素有关[7]：

1.年龄：

Champiat[5]等研究发现，超进展状况与年龄之间存在明显的差异，出现HPD的恶性肿瘤患者明显比没有HPD的患者年龄更大（66岁对55岁，P=0.007），19%（7/36）65岁以上的人出现HPD，而只有5%（5/95）64岁及以下的患者出现HPD。

2.远处转移灶数目：

Ferrara[8]等研究发现，HPD与免疫治疗前的肿瘤转移灶数目的具有相关性，远处转移灶数目＞2个（35/184）比≤2个（21/222）的患者HPD发生率更高（P=0.006）。

3.放射区域局部复发：

Saâda-Bouzid[9]等研究发现，接受放疗后的局部复发的头颈部鳞状细胞癌患者在PD-1/PD-L1治疗期间，有半数患者（9/18）肿瘤生长动力比（TGKR）达到HPD标准，出现HPD，而在没有局部复发的患者中则较少（1/16）出现HPD。

4.EGFR突变：

免疫治疗在肺部肿瘤上的应用已较为成熟，但仍存在诸多瓶颈。免疫检查点抑制剂在表皮生长因子（epithelia growth factor receptor,EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中治疗效果不尽人意[10]。EGFR的激活与PD-1和PD-L1的上调有关，而PD-1和PD-L1的上调可促进免疫逃逸[11]。

5.Treg细胞的扩增：

Sharma[12]等研究表明，表达PD-1的Treg细胞大量扩增是免疫治疗发生超进展的潜在机制之一，与肿瘤细胞一样，Treg细胞表面同样表达免疫检查点以及刺激性受体，当PD-1/PD-L1被阻断后，可引起Treg细胞的反馈性增殖，进而抑制机体的免疫功能。

假性进展还是HPD？关键看这几点！

在使用免疫检查点抑制剂进行治疗后，各种癌症可能出现的潜在结局有多种，除开超进展，还有假性进展、持久反应、分离反应等。与超进展非常容易混淆的则是假性进展。

研究显示，各种类型的肿瘤都有假性进展的报道，但其发生率从未超过使用免疫肿瘤药物治疗的患者的10%[13]。

随着时间推移，使用免疫检查点抑制剂治疗各种癌症的潜在结局（Adashek JJ,et al.2020）

▌ 假性进展[14,15]:

在接受免疫治疗后，部分患者出现免疫相关反应。如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现，随后肿瘤负荷减轻等现象，这些变化可经活检证实为坏死或炎性细胞浸润或者X线扫描确认，这种非传统的临床反应被认为是假性进展。假性进展被定义为同一治疗方法的初始进展后的客观反应[16]，而超进展则被报道为免疫治疗开始后肿瘤生长的意外加速[17]。

▌ 假性进展的机制：

T细胞被肿瘤细胞或抗原呈递细胞呈递的PD-L1和CTLA-4灭活；
T细胞在使用抗PD-1/PD-L1/CTLA-4等免疫检查点抑制剂后被重新激活；
活化的T细胞渗入肿瘤病灶并杀死肿瘤细胞；
肿瘤细胞死亡释放的抗原吸引更多浸润的炎症细胞；
肿瘤组织萎缩可引起局部病变的血管撕裂和出血；
炎症反应和出血引起病变水肿；
死亡肿瘤细胞的坏死副产物不能立即被吸收并积聚在局部区域病变中。

▌ 病理活检结果：

免疫细胞如细胞毒性T淋巴细胞等对肿瘤细胞的炎症浸润、水肿、坏死，同时较少伴有临床症状。

▌ 影像学检查结果：

相比于活检，影像学随访是评估假性进展的更常见方法；初期，炎性细胞的浸润、出血、水肿和坏死在影像学评估中扩大了病变，病灶持续性增大；一定时间后（约8个周期），肿瘤大小显著下降并持续减少，随后保持稳定。

HPD存在于多种肿瘤类型中，是ICI时代的一种罕见现象，更是挑衅现象。免疫检查点抑制剂的使用的确为许多癌症患者带来了生的希望，但同时也给另一群人带来了毁灭性的打击——HPD的发生通常意味着更快速度的疾病进展、更短的生存预后，这对于医生和患者来说都是一个挑战。免疫治疗超进展是需要被正视的客观问题，但不应当让它成为掣肘免疫治疗应用的原因，因此，我们期待进一步阐明相关机制并提出解决方案，为患者提供更好的帮助。

参考文献：

[1]Oguri T,et al.A case of hyperprogressive disease following atezolizumab therapy for pulmonary pleomorphic carcinoma with epidermal growth factor receptor mutation.Respir Med Case Rep.2021;33:101405.

[2]Chubachi S,Yasuda H,Irie H,et al.A Case of Non-Small Cell Lung Cancer with Possible”Disease Flare”on Nivolumab Treatment.Case Rep Oncol Med.2016;2016:1075641.doi:10.1155/2016/1075641

[3]Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,et al.Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer.N Engl J Med.2012;366(26):2443-2454.doi:10.1056/NEJMoa1200690

[4]Kas B,Talbot H,Ferrara R,et al.Clarification of Definitions of Hyperprogressive Disease During Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer.JAMA Oncol.2020;6(7):1039-1046.doi:10.1001/jamaoncol.2020.1634

[5]Chubachi S,Yasuda H,Irie H,et al.A Case of Non-Small Cell Lung Cancer with Possible”Disease Flare”on Nivolumab Treatment.Case Rep Oncol Med.2016;2016:1075641.doi:10.1155/2016/1075641

[6]Champiat S,Dercle L,Ammari S,et al.Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1.Clin Cancer Res.2017;23(8):1920-1928.doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1741

[7]徐阳涛,陈彪,何晓琴,等.免疫治疗超进展的研究进展[J].国际肿瘤学杂志,2020,47(12):737-740.

[8]Ferrara R,Mezquita L,Texier M,et al.Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated Wth PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy.JAMA Oncol.2018;4(11):1543-1552.doi:10.1001/jamaoncol.2018.3676

[9]Saâda-Bouzid E,Defaucheux C,Karabajakian A,et al.Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma.Ann Oncol.2017;28(7):1605-1611.doi:10.1093/annonc/mdx178

[10]Lee CK,Man J,Lord S,et al.Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis.J Thorac Oncol.2017;12(2):403-407.doi:10.1016/j.jtho.2016.10.007

[11]Solana R,Tarazona R,Gayoso I,Lesur O,Dupuis G,Fulop T.Innate immunosenescence:effect of aging on cells and receptors of the innate immune system in humans.Semin Immunol.2012;24(5):331-341.doi:10.1016/j.smim.2012.04.008

[12]Sharma P,Hu-Lieskovan S,Wargo JA,Ribas A.Primary,Adaptive,and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy.Cell.2017;168(4):707-723.doi:10.1016/j.cell.2017.01.017

[13]Borcoman E,Nandikolla A,Long G,Goel S,Le Tourneau C.Patterns of Response and Progression to Immunotherapy.Am Soc Clin Oncol Educ Book.2018;38:169-178.doi:10.1200/EDBK_200643

[14]Jia W,Gao Q,Han A,Zhu H,Yu J.The potential mechanism,recognition and clinical significance of tumor pseudoprogression after immunotherapy.Cancer Biol Med.2019;16(4):655-670.doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0144

[15]Frelaut M,du Rusquec P,de Moura A,Le Tourneau C,Borcoman E.Pseudoprogression and Hyperprogression as New Forms of Response to Immunotherapy.BioDrugs.2020;34(4):463-476.doi:10.1007/s40259-020-00425-y

[16]Wolchok JD,Hoos A,O’Day S,Weber JS,Hamid O,LebbéC,et al.Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors:immune-related response criteria.Clin Cancer Res.2009;15:7412–20.https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-09-1624.

[17]Champiat S,Dercle L,Ammari S,Massard C,Hollebecque A,Postel-Vinay S,et al.Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1.Clin Cancer Res.2017;23:1920–8.https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-1741.

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