2021年5月24日，16岁的艾米莉在社交平台上po出了自己的照片，庆祝她无癌生存的9年。
2012年，7岁的艾米莉因急性淋巴性白血病治疗失败而生命垂危。为了抓住生存的希望，她参加了CAR-T细胞免疫疗法的临床试验。
在接受CAR-T细胞免疫疗法三周后，艾米莉的病情得到了缓解。此后，癌细胞彻底消失，至今未复发。
CAR-T细胞免疫疗法的临床试验，把艾米莉从死神手中抢了回来。
对高危/复发/耐药的恶性肿瘤患者而言，能够有效延长生命和提高生命质量的治疗方案较少。且每月动辄上万的治疗费用给他们带来了沉重的经济负担，难以支付高额的新药费用。这时，参加临床试验便是带来生存希望的办法。
难以获取可靠的临床试验信息、入选条件苛刻……许多患者并不能获得参加临床试验的资格。
近期，The Lancet Haematology发表社论，呼吁为绝症患者提供公平的参加临床试验的机会[1]。
根据美国食品药品监督管理局（FDA）发表的《2020年药物临床试验年度报告》[1]，共统计了2020年全年批准的53种药物和生物制剂的临床试验，包括32000受试者。在受试者中，53%为女性，仅有6%亚洲人、8%黑人、11%西班牙人。此外，65岁以上的人群仅占30%。
在肿瘤患者中，65岁以上人群占很大一部分，而这部分患者在临床试验受试者中所占比例并不高。无独有偶，临床试验也并未在青少年人群广泛展开。
今年6月，Cell子刊发表文章指出，2014年-2019年美国FDA批准的抗肿瘤药物临床试验中，男性和女性受试者占比分别为60.3%和39.7%。细分到具体癌种，临床试验受试者的性别比和肿瘤发病的性别比存在较大的差异[2]。
各个癌种临床试验受试者性别比与在人群中发病的性别比差异
在肿瘤领域的临床试验中，往往对患者既往接受的治疗也有相对严格的规定。例如，下面这个ZUMA-1研究入组条件限制为复发、难治的B细胞淋巴瘤患者。
根据国家药监局药品审批中心（CDE）官方数据统计[6]，2020年CDE批准了777项抗肿瘤药物临床试验申请项目，但大多数抗肿瘤药物临床试验申请集中在PD-1/PD-L1、VEGF、EGFR、FGFR和HER-2靶点。同靶点、同适应证临床试验项目越来越多。
对于以上靶点药物受益人群而言，将有更多药物选择。但与此同时，药企投入大量资源用于开发热门靶点药物，导致其他靶点药物研发投入不足，研究进展缓慢。这意味着，这部分患者接触临床试验的机会减少。
研究人员制定临床试验入组条件时，默认将孕期、哺乳期女性排除在外，并要求参与试验的女性避孕；艾滋病患者也面临无法进入临床试验的问题。
尽管这一举措是为了预防可能出现的药物致畸对后代的影响或免疫缺陷带来的致死性风险，但The Lancet Haematology认为这些排除是缺乏科学依据的。
大量研究数据均表明，在不同性别[7]、不同人种、不同年龄阶段甚至不同体重[8]的人群中，药物代谢存在差异。这表示，对欧美人群疗效优异的药物，可能在中国人群中的表现差强人意。
在临床诊疗中，医生往往会参照高质量临床研究结果选择治疗方案。但药物适宜剂量、疗效的差距，也许会导致患者耽误治疗或发生不良事件。
比如，降脂药物阿托伐他汀在欧美推荐最大日剂量为80mg，但中国人群中几乎不会使用到80mg，须谨慎使用。
此外，高龄、高危、青少年肿瘤受试者缺位，导致这部分患者需等待特定人群的临床试验开展，并获批后才可以使用相应药物。对于这部分群体而言，他们的治疗方案是滞后的，或许会延误治疗时机。
另一方面，临床试验严格的入组条件让许多患者陷入两难的境地。许多新药的入组条件限制导致患者必须先进行其他的某种治疗并进展。在这过程中，患者可能承受更多疾病带来的痛苦和经济支出。
“用钱买命”在肿瘤患者中屡见不鲜。CAR-T细胞免疫疗法的价格较高，但客观缓解率（ORR）达52%-83%，完全缓解率（CR）达40%-58%，4年总生存（OS）率达44%。在出色的疗效面前，你是否愿意放手一搏？
美国的妮可·古拉特女士就是一位急性淋巴性白血病患者。在10年的抗癌经历中，她曾经在靶向治疗临床试验中获益，且达到了完全缓解。但为了加入CAR-T细胞免疫疗法临床试验，她只能选择让白血病复发[5]。
妮可·古拉特女士接受CAR-T细胞免疫疗法治疗
这不仅体现在不同性别、人种、年龄的肿瘤患者以平等的接触最新、可能有效的药物的机会，还体现在经济能力不好的肿瘤患者也可以获得新的治疗机会。
在临床上，对于缺乏治疗方法、经济条件不好的肿瘤患者，医生会建议其加入临床试验以便获取免费的药物。近年来，许多患者在临床试验中有无进展生存期（PFS）、OS获益。
对于这些患者而言，参加临床试验不仅能延长生命，争取更多的治疗机会，还能减轻家庭的经济负担。
参加临床试验受限于试验设计的入组标准。那些没有办法入组，又希望能够得到更好的治疗的肿瘤患者，有没有别的出路？
2017年，国家食品药品监督管理局起草了《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》[9]。办法指出，对于患有危及生命或严重影响患者生活质量需早期干预且无有效治疗手段的疾病患者，可考虑使用尚未得到批准上市的药物。
《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》原文
根据《中华人民共和国药品管理法》，第二十三条规定：对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者[10]。
通俗地说，经医生评估后，可以获益的，可以在开展临床试验的医院申请使用临床试验用药物。
近年来，FDA推出了多个指导办法，呼吁促进临床试验的公平：临床试验应当努力扩大纳入标准，公平地纳入不同性别、族裔、年龄状态的人群。
经过多年的努力，FDA批准的临床试验受试者女性占比从2000年的39%提升至2020年的53%。未来，也将有希望看到老龄、青少年受试者占比数据的增长。
对于肿瘤患者而言，参加临床试验的门槛不止这些。是否有符合要求的治疗经历、是否具有相关基因突变……这些都将给他们参加临床试验造成阻碍。
对于绝症患者，将他们此前治疗经历作为入组筛选标准是否合理？
对此，The Lancet Haematology指出[1]：临床试验的入组标准应当充分考虑各类人群的风险与收益，将能在该试验中获益的人群充分纳入。
针对热门靶点临床试验赛道扎堆“内卷”，冷门药物研究偏少的现状，《2020年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》指出，投资人和研发机构应当理性投入与研发，避免过度投入导致“高水平重复”现象出现，从而释放出被过分挤兑的临床试验资源，优化新药研发资源配置[4]。
时至今日，临床试验已经让许多肿瘤患者获益。未来或许会有更多人通过临床试验获得生存的希望。
[1]https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(21)00210-6/fulltext
[2]Dymanus KA,Butaney M,Magee DE,Hird AE,Luckenbaugh AN,Ma MW,Hall ME,Huelster HL,Laviana AA,Davis NB,Terris MK,Klaassen Z,Wallis CJD.Assessment of gender representation in clinical trials leading to FDA approval for oncology therapeutics between 2014 and 2019:A systematic review-based cohort study.Cancer.2021 Sep 1;127(17):3156-3162.doi:10.1002/cncr.33533.Epub 2021 Jun 23.PMID:34160824.
[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/home
[5]8次癌症复发，参加5项临床试验，35岁女子的“搏命”之旅.“药明康德公众号”
[7]https://www.ted.com/speakers/alyson_mcgregor
[8]http://www.ema.europa.eu/ema/doc_index.jsp?curl=pages
[9]《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》.国家食品药品监督管理局
[10]《中华人民共和国药品管理法》.2019版.
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