你相信自己的身体里“封印”了无数的“远古恶魔”吗？这些“远古恶魔”平时可能无法为非作歹，但在肿瘤中却有可能突破封印，成为肿瘤的帮凶。
不久前，美国科罗拉多大学研究发现，结直肠癌等肿瘤中常见的致癌信号通路MAPK/AP1就会主动释放一个“远古恶魔”——在约3000万年前进入人类祖先基因组的内源性逆转录病毒HERV-I[1]。而作为回报，HERV-I也会帮助肿瘤上调ATG12、XRCC4等肿瘤关键基因的表达，促进肿瘤生长。
研究还发现，如果能将HERV-I再次封印，肿瘤的生长也会变慢，而且对放疗更加敏感。肿瘤中的内源性逆转录病毒有可能会成为将来治疗癌症的新方向。
病毒感染想必每个人都经历过，发烧、生病，严重的还会危及生命。但有些病毒并不满足于此，还会把自己的基因逆转录到宿主细胞的基因组之中，甚至影响生殖细胞，在宿主的后代中遗传开来，成为内源性逆转录病毒（ERV）。
在漫长的演化过程中，人类的基因组中就积累了不少内源性逆转录病毒，大约能占到人类基因组的8%左右。这些内源性逆转录病毒很多在人类还没有成为人类的时候就进入了人类祖先的基因组，都是名副其实的“远古恶魔”。
好在正常情况下，这些“远古恶魔”都被表观遗传学修饰等手段牢牢封印住，干不了什么坏事，有些甚至被招安，参与到了人体正常的生理过程当中。但到了肿瘤中，“远古恶魔”突破封印的情况屡屡发生。
科罗拉多大学的研究人员在分析癌症基因组图谱时就发现，很多癌症中都会富集一些来自于内源性逆转录病毒的长末端重复序列。这个特征的基因序列很不老实，经常在基因组中跳来跳去，里面还包含启动子、增强子等调控基因表达的元件，它跟癌症的发生有什么关系吗？
HERV-1在3000万年前进入人类祖先的基因组
最终，研究人员锁定了一个编码为LTR10的长末端重复序列，它来自3000万年前进入人类祖先基因组的内源性逆转录病毒HERV-1。当时，人类的祖先还是一些十分原始的小猴子。
研究发现，在正常组织中，LTR10受到了表观遗传沉默。但在大约30%的结直肠癌中，LTR10会受到MAPK/AP1信号的影响而被激活。LTR10被激活后，其中的启动子、增强子等转录调控元件又会进一步上调肿瘤中ATG12、XRCC4、TMEM167A等诸多肿瘤生长相关基因的表达。
而如果通过CRISPR技术沉默掉LTR10，则可减少这些肿瘤生长基因的表达，在小鼠中减慢肿瘤的生长速度，并让肿瘤对放疗更加敏感。
敲除LTR10让肿瘤生长减慢，并对放疗更加敏感
但其实，内源性逆转录病毒作为一个“远古恶魔”，也有可能让解除它封印的肿瘤细胞遭受“反噬”。内源性逆转录病毒如果大量表达，有可能会抑制癌细胞自身的活动，还可能让癌细胞表达出病毒的抗原，引发抗肿瘤免疫反应，甚至克服免疫治疗耐药的问题[2]。
几千万年前人类祖先感染的一个病毒，却会对如今的人类癌症产生这么多的影响，确实十分神奇。期待随着技术的进步，我们能更好的驯服这些“远古恶魔”，让它们帮助我们战胜癌症。
[1]. Ivancevic A, Simpson D M, Joyner O M, et al. Endogenous retroviruses mediate transcriptional rewiring in response to oncogenic signaling in colorectal cancer[J]. Science Advances, 2024, 10(29): eado1218.
[2]. Ishizuka J J, Manguso R T, Cheruiyot C K, et al. Loss of ADAR1 in tumours overcomes resistance to immune checkpoint blockade[J]. Nature, 2019, 565(7737): 43-48.
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