ASCO会议的第二天依旧为我们带来了很多惊喜。其中一项则是MRG004A-001研究，尽管研究仍处于早期，但MRG004A表现出良好的抗肿瘤活性，尤其是针对胰腺癌队列效果更是引人瞩目。
众所周知，胰腺癌死亡率非常高，晚期胰腺癌的中位总生存期（OS）仅为2~8个月，5年OS率低至8.5%，并且在近几年来新药物、新技术在实体瘤中蓬勃发展的背景下，胰腺癌却死死的守住了“癌中之王”的称号，尽管药物治疗取得了一定的进展，但胰腺癌预后改善却远落后于其他实体瘤。但面对这片荆棘丛生的探索之路，越是困难越应该迎难而上。MRG004A-001研究是MRG004A在美国和中国正在进行的首次人体剂量递增和扩展研究，显示：
在接受MRG004A 2.0mg/kg单药治疗12名可评估的胰腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）高达83.3%（10/12）。
而更为重磅的是，5例组织因子高表达（TF≥50%）且前线治疗线数2线以内的胰腺癌患者，4例部分缓解（PR），1例疾病稳定（SD），ORR为80%，DCR为100%，无一人在治疗后出现疾病进展！对于极具挑战性的胰腺癌而言，这无疑是一个重大突破。
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● 4名接受过大量治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，ORR和DCR分别为25%（1/4）和50%（2/4）。
● 2名接受过四线治疗的宫颈癌患者，1名达到PR和1名SD。
甚至在安全性方面，MRG004A也为我们带来了好消息，任何级别的常见治疗相关不良事件（TRAE）包括结膜炎（27%）、贫血（17%）和低白蛋白血症（13%），仅7.9%（5/63）的患者出现严重不良事件。其中一名接受1.8mg/kg治疗的TNBC患者出现了3级史蒂文斯·约翰逊综合征，这是一种剂量限制性毒性（DLT），但在对症治疗后已得到缓解。那么不少病友就要问了——为何MRG004A可以带来如此好的疗效呢？这与其药物结构息息相关。没错，MRG004A又又又是一次“魔法子弹”ADC的胜利。MRG004A其靶点为TF，一种膜结合细胞表面受体，也被称为凝血活酶、凝血因子III（fIII）或CD142。研究表明TF与肿瘤之间存在着密切的关系，其在肿瘤细胞中高表达。并且TF的表达与预后不良有关。此外，肿瘤中TF高表达与多种癌症类型的转移有关，包括结直肠癌、胃癌和胰腺癌，是一个极具潜力的靶点。MRG004A由重组人源化抗组织因子单克隆抗体（MAB804）与细胞毒小分子MMAE通过连接子，采用Glyco ConnectTM定点偶联及Hydra SpaceTM极性间隔技术进行偶联。MAB804具有高TF亲和力，因此，药物与肿瘤细胞上的组织因子结合后可实现快速内化，1个小时内即可观测到MRG004发生内化，对凝血的影响最小。这些特征造就了其极具竞争力的疗效和耐受性。
今年3月，MRG004A用于治疗胰腺癌适应症已获FDA授予快速通道资格，此前FDA授予其孤儿药资格认定，用于胰腺癌治疗。考虑到胰腺癌目前可用药物相对匮乏，随着大型研究的推进，我们有机会早日和MRG004A见面！
[1]. Wungki Park,et al. Phase I/II first-in-human study to evaluate the safety and efficacy of tissue factor-ADC MRG004A in patients with solid tumors.2024 ASCO Abstract 3002.[2]. 王丹,等.晚期胰腺癌的分子治疗研究现状[J].现代肿瘤医学,2022,30(06):1108-1112.[3]. https://www.adcreview.com/news/mrg004a-enters-clinical-development-for-the-treatment-of-solid-tumors/amp/
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