ASCO会议的第二天依旧为我们带来了很多惊喜。其中一项则是MRG004A-001研究,尽管研究仍处于早期,但MRG004A表现出良好的抗肿瘤活性,尤其是针对胰腺癌队列效果更是引人瞩目。
众所周知,胰腺癌死亡率非常高,晚期胰腺癌的中位总生存期(OS)仅为2~8个月,5年OS率低至8.5%,并且在近几年来新药物、新技术在实体瘤中蓬勃发展的背景下,胰腺癌却死死的守住了“癌中之王”的称号,尽管药物治疗取得了一定的进展,但胰腺癌预后改善却远落后于其他实体瘤。但面对这片荆棘丛生的探索之路,越是困难越应该迎难而上。MRG004A-001研究是MRG004A在美国和中国正在进行的首次人体剂量递增和扩展研究,显示:
在接受MRG004A 2.0mg/kg单药治疗12名可评估的胰腺癌患者中,客观缓解率(ORR)达33.3%(4/12),疾病控制率(DCR)高达83.3%(10/12)。
而更为重磅的是,5例组织因子高表达(TF≥50%)且前线治疗线数2线以内的胰腺癌患者,4例部分缓解(PR),1例疾病稳定(SD),ORR为80%,DCR为100%,无一人在治疗后出现疾病进展!对于极具挑战性的胰腺癌而言,这无疑是一个重大突破。
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● 4名接受过大量治疗的三阴性乳腺癌(TNBC)患者中,ORR和DCR分别为25%(1/4)和50%(2/4)。
● 2名接受过四线治疗的宫颈癌患者,1名达到PR和1名SD。
甚至在安全性方面,MRG004A也为我们带来了好消息,任何级别的常见治疗相关不良事件(TRAE)包括结膜炎(27%)、贫血(17%)和低白蛋白血症(13%),仅7.9%(5/63)的患者出现严重不良事件。其中一名接受1.8mg/kg治疗的TNBC患者出现了3级史蒂文斯·约翰逊综合征,这是一种剂量限制性毒性(DLT),但在对症治疗后已得到缓解。那么不少病友就要问了——为何MRG004A可以带来如此好的疗效呢?这与其药物结构息息相关。没错,MRG004A又又又是一次“魔法子弹”ADC的胜利。MRG004A其靶点为TF,一种膜结合细胞表面受体,也被称为凝血活酶、凝血因子III(fIII)或CD142。研究表明TF与肿瘤之间存在着密切的关系,其在肿瘤细胞中高表达。并且TF的表达与预后不良有关。此外,肿瘤中TF高表达与多种癌症类型的转移有关,包括结直肠癌、胃癌和胰腺癌,是一个极具潜力的靶点。MRG004A由重组人源化抗组织因子单克隆抗体(MAB804)与细胞毒小分子MMAE通过连接子,采用Glyco ConnectTM定点偶联及Hydra SpaceTM极性间隔技术进行偶联。MAB804具有高TF亲和力,因此,药物与肿瘤细胞上的组织因子结合后可实现快速内化,1个小时内即可观测到MRG004发生内化,对凝血的影响最小。这些特征造就了其极具竞争力的疗效和耐受性。
今年3月,MRG004A用于治疗胰腺癌适应症已获FDA授予快速通道资格,此前FDA授予其孤儿药资格认定,用于胰腺癌治疗。考虑到胰腺癌目前可用药物相对匮乏,随着大型研究的推进,我们有机会早日和MRG004A见面!
[1]. Wungki Park,et al. Phase I/II first-in-human study to evaluate the safety and efficacy of tissue factor-ADC MRG004A in patients with solid tumors.2024 ASCO Abstract 3002.[2]. 王丹,等.晚期胰腺癌的分子治疗研究现状[J].现代肿瘤医学,2022,30(06):1108-1112.[3]. https://www.adcreview.com/news/mrg004a-enters-clinical-development-for-the-treatment-of-solid-tumors/amp/