『共愈新生』｜吴宏成教授：揭秘ADC如何精准杀灭肿瘤

近些年来肺癌的发病率居高不下^[1]，为了守护生命健康，科学家们也始终在探索更加精准、更加有效的治疗方法。继靶向治疗和免疫治疗之后，肺癌治疗领域又迎来了全新的ADC药物。凭借精准、高效、低毒的优势，ADC药物迅速成为肺癌治疗的新方向。

 

今天我们有幸邀请到了宁波市医疗中心李惠利医院的吴宏成教授，为我们介绍ADC是如何精准杀灭肿瘤的。

 

 

吴宏成教授专访

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肺癌治疗药物的进化

 

肺癌治疗的方法主要有手术和药物治疗。其中药物治疗的更新是非常快的，从原来的化疗发展到了靶向治疗、免疫治疗、抗血管治疗等创新治疗方式^[2]。肿瘤药物更新的总体目标就是要能够精准地杀灭肿瘤，即确保在强效杀伤肿瘤组织的同时，尽量不损伤或少损伤正常组织。

 

1化疗时代

肺癌治疗的第一个阶段是化疗时代。在2000年前后，非小细胞肺癌就确立了以含铂类化疗药为主，联合其它药物的治疗方案。小细胞肺癌的治疗方案虽存在不同，但也以化疗为主。

 

从总体上看，化疗在肺癌的治疗上取得了不错的疗效。但化疗不够精准，在杀灭肿瘤的同时也会对骨髓造血组织、胃肠道黏膜、生殖细胞、神经元等全身的正常组织细胞造成损伤。所以临床上很多患者谈化疗而色变。

 

为了减轻化疗带来的不良反应，我们临床医生也会对症处理，比如使用止吐药来缓解患者的恶心呕吐症状，使用刺激骨髓造血的细胞因子药物来缓解骨髓抑制症状等，副作用相对可控。但总的来讲，化疗对患者仍然是极大的挑战。特别是随着患者的老龄化趋势，老年患者越来越多，体力状况、耐受能力都比不上年轻患者，化疗的副作用更加明显。另外，经过多年的发展，化疗药物的疗效已经达到瓶颈，对于肿瘤控制的有效率大概在百分之三四十，并不能满足临床需求，因此更加有效、安全的创新药物亟需被开发。

2靶向治疗时代

2003年以后，肺癌治疗进入靶向治疗时代。靶向治疗是针对癌细胞独有的靶点进行治疗，能够精准地杀灭存在驱动基因变异的癌细胞，降低对正常组织的伤害。

 

靶向药物在驱动基因阳性的非小细胞肺癌，特别是在肺腺癌的治疗中发挥了非常大的作用。最早出现的就是针对EGFR突变患者的靶向药，后续又有针对更多靶点的药物在临床上使用，比如ALK、ROS1、KRAS等。这些靶向药物不仅有效控制了肿瘤，较好的安全性也给患者带来了比较好的生活质量。

3免疫治疗时代

自2015年开始，肺癌的治疗进入免疫治疗时代。免疫治疗的治疗原理是利用免疫药物松开人体免疫系统的“刹车”，调动免疫细胞来杀灭肿瘤。目前免疫治疗药物主要包括PD-1、PD-L1抑制剂，以及一些创新的免疫治疗方法。

 

目前，免疫治疗主要应用于没有驱动基因突变的非小细胞肺癌患者以及小细胞肺癌患者的治疗中，显著延长了患者的生存期。

 

4肺癌领域迈向ADC治疗时代

靶向、免疫治疗等创新疗法在晚期肺癌治疗领域取得了非常好的疗效，而在寻找更加精准、有效安全治疗药物的道路上，科学家们从未停止脚步。2022年，美国FDA批准了肺癌领域首个ADC药物。自此，肺癌的治疗开始进入ADC时代^[3]。

 

ADC药物的全称是抗体偶联药物，也被称为“魔法子弹”。它最早来自100多年前诺奖得主Paul Ehrlich（保罗·埃尔利希）提出的“魔法子弹”理论^[4]：针对癌细胞特殊的特点，研制出只杀伤癌细胞而不影响正常细胞的药物。2000年，全球首款ADC药物Mylotarg获得了FDA的批准上市，用于急性粒细胞白血病的治疗；2022年，肺癌领域迎来了首个ADC药物。

 

「ADC药物的结构」

 

ADC药物由抗体（Antibody）、细胞毒药物（Drug）以及连接子（Conjugate）三个部分组成，各组分在抗肿瘤中均发挥着重要的作用：

 

首先，抗体（Antibody）负责精准识别癌细胞；

其次，细胞毒药物（Drug）被释放后能高效地杀死癌细胞；

最后，连接子（Conjugate）把抗体和毒素偶联在一起，使毒素到达癌细胞内才被释放，减少对正常组织的杀伤，实现“低毒”。

 

这三者通力合作，缺一不可，构成了ADC药物的三个独特优势：精准、高效、低毒。

 

ADC药物如何“精准、高效、低毒”杀灭肿瘤？

1ADC精准识别细胞“好”与“坏”

 

癌细胞表面存在一些特殊的标志物，利用这些标志物可以区分癌细胞和正常细胞。ADC药物的抗体部分可以识别癌细胞特有的标志物并与之结合，从而实现对癌细胞的识别。而正常细胞由于缺少这些标志物，不会结合ADC药物，因此ADC药物基本不会误伤正常细胞。

 

2识别癌细胞后，ADC高效杀伤癌细胞

在识别癌细胞后，ADC药物主要通过以下几种作用实现高效杀伤：

● 精准识别癌细胞后，癌细胞会将ADC药物吞进细胞内，在细胞内经过处理后，ADC药物的毒素（Drug）部分被释放出来，从而杀死癌细胞。

 

● 此外，在癌细胞中释放的毒素不仅可以将该癌细胞杀灭，还可以穿透细胞膜，进入肿瘤微环境中，对邻近的癌细胞进行杀伤，也可以破坏肿瘤组织内的基质细胞和肿瘤血管，这被称为“旁观者效应”。

肿瘤组织是有异质性的，这种异质性表现在同一个肿瘤组织内，有的癌细胞具有标志物，而有些癌细胞并不具备，传统的小分子靶向药物对这些没有标志物的癌细胞是无能为力的，但ADC药物独特的“旁观者效应”可以进入这些没有标志物的邻近癌细胞内进行杀伤；除此以外，肿瘤组织内还存在为癌细胞提供丰富营养物质的肿瘤基质细胞和肿瘤内血管，毒素通过破坏这些成分，消除癌细胞赖以生存的“土壤”。因此，“旁观者效应”能够帮助ADC药物更充分地消灭肿瘤。ADC药物在保证精准的同时，一定程度上克服了传统靶向药物抗肿瘤的局限性。

 

● 除了毒素带来的杀伤作用，ADC药物的抗体部分通过调动人体的免疫系统，吸引多种免疫细胞来攻击癌细胞，进一步保证有效杀灭癌细胞。

3ADC连接子帮助减少对正常细胞的误伤，保证低毒

这里要特别介绍一下连接子。连接子的作用不容小觑，好的连接子能够把毒素牢牢绑在抗体上，在血液循环系统中保持ADC药物的稳定性，不提前释放毒素，从而尽可能减少对血液系统和正常组织的伤害。连接子就好比一辆货车的车钩，运输途中保持坚固和稳定，不撒落货物；到目的地后则要断开，方便卸货。

 

抗体（Antibody）、细胞毒药物（Drug）以及连接子（Conjugate）三个组分通力合作，成就“魔法子弹”，实现ADC药物的三个独特优势：精准、高效、低毒。

 

集三家之长，ADC药物蓬勃发展

ADC药物的独特作用机制，也让它同时拥有化疗的高效、靶向治疗的精准和诱导免疫反应的能力：

● 化疗的高效：ADC中的细胞毒药物可以像化疗一样破坏细胞分子，高效杀伤肿瘤；

● 靶向治疗的精准：ADC中的抗体赋予它像靶向治疗一样精准识别癌细胞的能力，最大限度地减少细胞毒药物对正常组织的破坏。ADC独有的旁观者效应则让它能在一定程度上克服传统靶向治疗的局限性；

● 诱导免疫反应：ADC保留了抗体诱导免疫反应的作用，让人体免疫系统也参与到抗癌之中。

 

集化疗、靶向治疗和免疫治疗三家之长的ADC药物，开启了抗癌治疗的新篇章，迎来了属于自己的时代。近年来ADC药物的发展非常迅速，目前全球已有15种ADC药物获批，各大癌种均有涉及，其中7种已在中国上市，为肿瘤患者带来福音。

 

在肺癌治疗领域，2022年首个ADC药物获得FDA批准，还有更多的ADC药物在研发之中，不少已经进入一期、二期、三期临床阶段，未来将为肺癌患者提供更多有效的治疗选择。当然，肺癌仍然是非常棘手的难题，即使我们现在已经有了ADC这样好的治疗药物，但仍需要对ADC进行迭代，通过对三个组分的更新以达到ADC药物更加精准、高效、低毒的抗肿瘤优势。

 

随着获批的ADC药物逐渐增多，我们期待ADC药物能为更多的患者带来新的治疗选择，带来更长的生存期和更好的生活质量。

往期回顾

◆『共愈新生』｜周彩存教授：ADC魔法子弹，肺癌治疗的下一场革命

◆『共愈新生』｜方文峰教授：肺癌的精准诊断——基因检测九问九答

◆『共愈新生』｜汪进良教授：肺癌并不可怕

◆『共愈新生』｜刘晓晴教授：新技术和新方法助力战胜肺癌

 

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材料编码：CN-20240531-00008

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参考文献：

[1]. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024.

[2]. Wang M, Herbst R S, Boshoff C. Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer[J]. Nature medicine, 2021, 27(8): 1345-1356.

[3]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung

[4]. Fu Z, Li S, Han S, et al. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2022, 7(1): 93.