物极必反！荷兰科学家发现抗癌新疗法：促进癌细胞疯狂生长，直至活活“累死”

“藕越多孔越多，孔越多藕越少，藕越多藕越少”，这是网上很火的一个冷笑话，但是荷兰癌症研究所的一组研究人员，却发现了一种跟这个冷笑话很像的癌症新疗法——通过促癌实现抑癌^[1]。

 

这种新疗法使用的是PP2A抑制剂LB-100和WEE1抑制剂adavosertib，一个激活多条致癌信号通路，一个阻断DNA的修复，让癌细胞在疯狂生长中迷失自我，被活活“累死”。

更神奇的是癌细胞在对这一组合耐药后，生长速度反倒会变慢，甚至停止生长。等于说这一新疗法在肿瘤耐药后仍能继续控制肿瘤。

靶向治疗大家都很熟悉了，通过阻断癌细胞中独特的致癌信号通路，精准抑制癌细胞生长，从而有效消灭肿瘤。但其实，这些致癌通路的过度激活同样也会打破癌细胞中的稳态，导致癌细胞死亡。

就比如肺癌中最常见的两种驱动突变——EGFR和KRAS，它俩中任何一个突变都可以导致肿瘤的产生，但它俩同时突变时反倒会导致细胞死亡，不会出现肿瘤^[2]。“累死癌细胞”的新疗法就是基于这一原理。

为了实现“累死癌细胞”的目标，研究人员找到了一种蛋白磷酸酶2A（PP2A）的抑制剂LB-100。PP2A是一个作用非常广泛的抑癌基因，将其抑制就能激活许多不同的致癌信号通路。再加上WEE1抑制剂adavosertib阻断DNA修复，就能让癌细胞疯狂生长而得不到修整。

 

应用LB-100和adavosertib后，癌细胞出现多种异常有丝分裂

 

在几种不同的结直肠癌和胰腺癌癌细胞中，LB-100和adavosertib的组合都产生了强烈的肿瘤抑制作用。它们可以破坏癌细胞中的DNA复制过程，让癌细胞在没有完成DNA复制的情况下就进行异常的有丝分裂，导致癌细胞死亡。而且这一作用并不依赖于癌细胞中特定的驱动突变，对试验中所有的癌细胞都有效。

在结直肠癌和胆管癌小鼠中，LB-100和adavosertib的组合除了缩小肿瘤体积外，还会让肿瘤出现明显的组织病理学退化，肿瘤中癌细胞的成分减少，而纤维化和炎性浸润增加。

LB-100和adavosertib抑制肿瘤生长，引起肿瘤组织病理学退化

 

（N：坏死区域；TC：肿瘤细胞；S：纤维化区域）

 

LB-100和adavosertib独特的作用机制也使得癌细胞在对其耐药后的表现与其它疗法截然不同。

通常来说，耐药的癌细胞会生长得更快，更具侵袭性，更加危险。而研究显示，对LB-100和adavosertib耐药的癌细胞，生长速度反倒会减慢，甚至停止生长。

进一步的研究也证实，在对LB-100和adavosertib耐药后，癌细胞会出现染色体非整倍性减少，WNT/β-catenin、MYC、E2F信号通路下调等不同表现，这些都代表了恶性程度的降低。将耐药后的癌细胞植入小鼠后，肿瘤几乎没有生长。到植入后90天时，植入的10只小鼠也无一死亡。

对LB-100和adavosertib耐药的癌细胞（SW-480-R）在小鼠体内生长缓慢，90天小鼠生存率100%

LB-100和adavosertib独特的耐药表现，可能是因为它们是让癌细胞疯狂生长来杀死癌细胞的，恶性程度越高、生长越快的癌细胞，对这一组合就会越敏感，迫使癌细胞向恶性程度较低的方向进化。

目前，adavosertib已经进行过多项II期临床试验^[3]，LB-100也完成了I期临床试验^[4]，证明了这两种药物在临床中的安全性。而它们的组合预计将在今年年底前开启首个临床试验，期待它们帮助我们战胜癌症。

 

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参考文献：

[1]. Dias M H, Friskes A, Wang S, et al. Paradoxical activation of oncogenic signaling as a cancer treatment strategy[J]. Cancer Discovery, 2024.

[2]. Unni A M, Lockwood W W, Zejnullahu K, et al. Evidence that synthetic lethality underlies the mutual exclusivity of oncogenic KRAS and EGFR mutations in lung adenocarcinoma[J]. Elife, 2015, 4: e06907.

[3]. Zhang C, Peng K, Liu Q, et al. Adavosertib and beyond: Biomarkers, drug combination and toxicity of WEE1 inhibitors[J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2023: 104233.

[4]. Chung V, Mansfield A S, Braiteh F, et al. Safety, tolerability, and preliminary activity of LB-100, an inhibitor of protein phosphatase 2A, in patients with relapsed solid tumors: an open-label, dose escalation, first-in-human, phase I trial[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(13): 3277-3284.