在各种癌症免疫治疗方法中，CAR-T疗法有些与众不同，它并不依赖于患者自身的免疫力。如果把PD-1等其它免疫疗法比作帮助患者“修炼内功”的话，CAR-T则相当于有人给患者“传功”。
但其实，“传功”也能帮助“修炼内功”。最近费城儿童医院的一项研究就发现，将CAR-T疗法与相应的癌症疫苗一起使用，不但可以增强CAR-T的活性，还能激活患者自身的免疫系统，诱导出抗原扩散效应，杀死不表达靶抗原的癌细胞[1]。
在胶质瘤和黑色素瘤小鼠中，CAR-T和疫苗的组合不但能实现长期的缓解，甚至靶抗原阳性率只有50%的肿瘤也有机会得到根治。
为了治疗癌症，科学家们找了不少激活T细胞的方法，比如免疫检查点抑制剂、癌症疫苗等等。其中，癌症疫苗可以直接刺激T细胞上的TCR来将其激活，而对CAR-T来说，同样可以使用疫苗刺激CAR来激活[2]。
不过在小鼠试验中，研究人员发现使用疫苗激活CAR-T还有一个明显的“副作用”——激活内源性T细胞。在表达替代抗原OVA的黑色素瘤小鼠中，OVA特异性CAR-T和OVA疫苗不但诱导出了内源性的OVA特异性T细胞，还产生了针对肿瘤新抗原的内源性T细胞，也就是抗原扩散作用。
对于CAR-T疗法来说，抗原扩散可以说是弥补了它最大的一个短板，因为CAR-T最常见的一个耐药机制就是抗原的丢失。特别是用于实体瘤时，肿瘤的异质性较强，可能原本就存在靶抗原阴性的癌细胞，无法被CAR-T杀死。
进一步的试验结果也证实了这一点。在EGFR突变型胶质瘤小鼠中，CAR-T与突变型EGFR联用后的肿瘤控制效果明显更好，大多数小鼠都是实现长期的完全缓解。但如果换成淋巴细胞缺陷小鼠，虽然初始的肿瘤控制不受影响，但由于缺少了内源性淋巴细胞的帮助，大多数小鼠都会在20~50天内复发。
CAR-T与疫苗联合，可以让野生型（WT）小鼠长期缓解，但淋巴缺陷（Rag1-/-）小鼠会复发
而在EGFR突变型胶质瘤中混有EGFR阴性癌细胞时，CAR-T联合疫苗（CAR-T-vax）也能通过内源性淋巴细胞的抗原扩散作用控制肿瘤：
● 不含EGFR阴性癌细胞时，CAR-T-vax在正常小鼠和淋巴细胞缺陷小鼠中均可在短时间内很好的控制肿瘤；
● EGFR阴性癌细胞占比10%时，CAR-T-vax就不能控制淋巴细胞缺陷小鼠的肿瘤了，但仍能控制50%正常小鼠体内的肿瘤；
● EGFR阴性癌细胞占比20%时，CAR-T-vax大约能使一半小鼠完全缓解；
● EGFR阴性癌细胞占比50%时，仍有少数小鼠能在CAR-T-vax治疗后完全缓解。
CAR-T联合癌症疫苗，可以在野生型小鼠体内控制含有部分EGFR阴性癌细胞的肿瘤
目前，已经有一些CAR-T联合肿瘤疫苗的临床试验在进行之中，部分研究也已获得初步的积极结果[3]。期待癌症疫苗最终能帮助CAR-T攻克实体瘤。
[1]. Ma L, Hostetler A, Morgan D M, et al. Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity[J]. Cell, 2023.
[2]. MA LY D T, CHANG J Y H. Enhanced CAR-T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor [J/OL][J]. Science, 2021, 365(6449): 162-168.
[3]. Haanen J, Mackensen A, Koenecke C, et al. LBA1 BNT211: A phase I/II trial to evaluate safety and efficacy of CLDN6 CAR-T cells and CARVac-mediated in vivo expansion in patients with CLDN6+ advanced solid tumors[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S1392.
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