近些年来，在靶向、免疫两大新兴疗法的加持下，肺癌的治疗可谓突飞猛进，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）数据不断被刷新。而就在最近公布的FLAURA 2研究结果中，EGFR突变型患者一线治疗的中位PFS突破了2年大关[1]。
这一研究比较了奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的效果。其中奥希替尼联合化疗组患者中位PFS达到25.5个月，疾病进展或死亡风险较奥希替尼单药治疗降低了38%，基线时有脑转移患者的中位PFS也达到24.9个月。
然而对于这一喜人的结果，医学界却充满了争议，核心的一个问题在于患者耐药之后该怎么继续治疗？一线时就联用化疗真能给患者带来生存获益吗？
我们先来看下FLAURA 2研究的具体数据。这一研究共纳入557名未经治疗的EGFR基因突变（19del或L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，按1:1随机分配接受奥希替尼联合化疗（培美曲塞和铂类）治疗，或奥希替尼单药治疗。
数据截止时，联合治疗组患者客观缓解率（ORR）83%，中位PFS 25.5个月，2年无进展生存率57%；而单药治疗组患者ORR 76%，中位PFS 16.7个月，2年无进展生存率41%。奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药治疗，让患者疾病进展或死亡的风险降低了38%。
在各亚组中，联合治疗也是全面占优，尤其是在L858R突变亚组和脑转移亚组中优势更大：
● 19del亚组中，联合治疗组中位PFS 27.9个月，单药治疗组19.4个月；
● L858R亚组中，联合治疗组中位PFS 24.7个月，单药治疗组13.9个月；
● 基线时有中枢神经系统转移亚组中，联合治疗组中位PFS 24.9个月，单药治疗组13.8个月；
● 基线时无中枢神经系统转移亚组中，联合治疗组中位PFS 27.6个月，单药治疗组21.0个月。
但同时，化疗的加入也带来了更多的不良反应。研究中联合治疗组64%的患者报告了≥3级的不良事件，38%的患者报告了严重不良事件，5名患者因不良事件死亡；而单药治疗组中≥3级不良事件和严重不良事件的报告率分别为27%和19%，1名患者因不良事件死亡。
目前对于EGFR突变NSCLC的治疗方案主要有两类：
第一种是逐次升级。一线使用一代、二代EGFR抑制剂，耐药后换成奥希替尼等三代抑制剂，再次耐药后改用化疗。
第二种是一步到位。一线直接使用奥希替尼，但奥希替尼耐药后通常没有合适的靶向药可继续使用，只能使用化疗。
通常来说，临床医生大多偏向于第二种方案，因为奥希替尼副作用小，疾病控制时间长，对脑转移患者也有较好的疗效。
但日本一项回顾性研究却显示，采用第一种方案治疗的患者，OS要比第二种方案长接近1年[2]。这两种方案哪个更好，或许还需要更多的临床数据来证明。
而FLAURA 2研究中，一线直接使用奥希替尼联合化疗的方案，甚至比上面第二种方案还要一步到位。如果患者耐药，届时可能只能选择一些更为后线，疗效更不明确的化疗方案。相比奥希替尼，一线直接联用奥希替尼和化疗能否带来OS的获益仍未可知。
在另一方面，一线使用奥希替尼联合化疗获得更长PFS的代价也很沉重。在配发的评论文章中[3]，吴一龙教授强调，联合治疗组≥3级的治疗相关不良事件发生率高达54%，接近单药治疗组（11%）的5倍；而且联合治疗组患者需要每3周前往医院注射化疗药物，持续两年，在生活上也会给患者带来很多不便。
这两个原因或许导致了在中华医学会胸部肿瘤学组的一项调查中，在明知联合治疗可以将复发延迟9个月的情况下，无论是患者、家属，还是医生，均有7成以上表示会选择单药治疗。
除了本身OS获益不明，副作用多，治疗不便外，奥希替尼联合化疗的治疗方案还面临许多更为先进的疗法的竞争，比如抗体偶联药物、双特异性抗体、MET抑制剂等，特别是奥希替尼耐药的一个主要机制就是MET扩增。
在今年的ESMO大会上，就有一项三代EGFR抑制剂拉泽替尼联合amivantamab（靶向EGFR和MET的双特异性抗体）治疗NSCLC的研究，患者疾病进展或死亡风险相比奥希替尼单药治疗降低30%，OS也有获益的趋势[4]。另外，奥希替尼和MET抑制剂赛沃替尼联合一线治疗NSCLC的研究也在进行之中[5]。
不过吴一龙教授也强调，尽管存在许多问题，奥希替尼联合化疗的方案也会是EGFR突变肺癌的一种治疗选择，尤其是对于有脑转移的患者。当然，如果将来能有一种疗效更强，副作用更小的联合治疗方案，那就再好不过了。
[1]. Planchard D, Jänne P A, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023.
[2]. Ito K, Morise M, Wakuda K, et al. A multicenter cohort study of osimertinib compared with afatinib as first-line treatment for EGFR-mutated non-small-cell lung cancer from practical dataset: CJLSG1903[J]. ESMO open, 2021, 6(3): 100115.
[3]. Wu Y L, Zhou Q. Combination Therapy for EGFR-Mutated Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023.
[4]. Cho B C, Felip E, Spira A I, et al. LBA14 Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results from MARIPOSA, a phase III, global, randomized, controlled trial[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S1306.
[5]. http://clinicaltrials.gov/show/NCT05009836
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