在我国，肺癌是发病率和死亡率最高的癌症类型[1]。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗的普及，肺癌患者的生存期有了显著延长，甚至部分实现了临床治愈。但是，靶向治疗终归会耐药，而免疫治疗的有效率不高，也同样存在耐药等问题。因此，肺癌患者依然需要更新更好的抗癌药。
问 1、肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症，每年新发病例超过80万[1]。目前，随着靶向和免疫治疗的发展，肺癌患者的生存期也有了显著延长，甚至部分患者可以治愈。首先，请您谈谈肺癌治疗近年来的主要进展和面临的问题。
周彩存教授：肺癌的治疗取得了长足的进步，主要是由于我们国家、政府和药企对肺癌现有的研发高度的重视。肺癌治疗经历了化疗时代、靶向时代和免疫时代。在化疗时代，患者的生存获益是十分有限的，相比不化疗中位生存期大约延长2个月左右[2]。
进入本世纪后，靶向时代来临。我们发现了EGFR 、ALK等一大类肺癌的驱动基因，开发出针对这些驱动基因的靶向药。靶向治疗的疗效和安全性都比化疗好很多，PFS明显延长，OS相比化疗至少翻了一倍到两倍，病人生活质量明显提高，进步是非常大的。
最近10年来，我们除了靶向，还有了免疫治疗。靶向治疗主要适用于通过基因检测，找到了靶点的病人，大约占全部肺癌病人的30%~40%[3]，更多的病人是没有靶点的，他们就要靠免疫治疗。以PD-1、PD-L1抗体为代表的免疫治疗，已经逐步成为没有靶点病人的主要治疗策略。免疫单药治疗适用于PD-L1高表达的病人，而免疫联合化疗适用于所有肺癌病人，疗效比化疗时代好很多。在化疗时代，能实现5年生存的病人是非常少的，而免疫治疗的5年生存率在18%左右[4]，最高可以达到32%[5]，是非常了不起的数据。现在在国内有众多的PD-1、PD-L1单抗，这些药物往往要跟化疗联用。有化疗就有化疗的毒副作用，我们希望将来有一个更好的药物能够减少化疗的毒副反应，在与免疫治疗或者靶向联用时，疗效期待可以更好，并且安全性也有所改善。
所以，我们期待肺癌治疗的下一个时代——ADC时代尽快到来，希望ADC（抗体偶联药物）尽快应用到临床中来。
问
2、刚刚您提到ADC药物，最近也频频见诸报端，吸引了众多病友的关注。请您给大家详细介绍一下ADC药物到底是什么？
周彩存教授：ADC药物最大的好处是它带来了靶向性，通过抗体把毒素定向送到肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞没有影响。以前我们给病人打化疗，大家会说杀敌一千，自损八百。这是因为化疗药物没有特异性，不能精准地作用在肿瘤细胞部位，所以化疗的毒副反应是难免的。
ADC就是我们给毒素装在了一个“卡车”上，这个“卡车”是定向的，可以把毒素直接运到肿瘤部位。这个“卡车”就是单克隆抗体，它跟肿瘤上的抗原高度特异性的结合，所以进入血液循环后就会跑到肿瘤部位去，不会跑到别的地方。抗体本身往往没有杀伤肿瘤的作用，所以我们要把毒素通过连接子挂到抗体上，也就是ADC药物。ADC药物通过血液循环到达肿瘤部位，被肿瘤细胞吞噬，通过溶酶体把ADC上携带的毒素释放出来，杀死癌细胞。部分新一代ADC药物的毒素还能通过扩散杀死临近的肿瘤细胞，我们称之为旁观者效应。
ADC本身是一个老概念，但随着技术的进步才得以实现。我们肺科医院在上世纪80 ~90年代就尝试过将单克隆抗体和毒素结合在一起，但那时候的单克隆抗体不是人源化的，用一次可以，第二次就没效果了。随着技术的进步，现在我们能生产人源化的单抗，进入人体后我们的免疫系统认为它是自身的，不是外来的，不会产生排异反应，所以可以多次应用。ADC的毒素部分也经过改良，有一代二代三代，现在MMAE、DXd这样的毒素越来越多，毒素的活性越来越强，毒素和抗体的连接也越来越稳定。所以现在ADC治疗成为了可能。
用一句话来说，ADC就是通过抗体把毒素或者诱饵定向送达到肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞没有影响。
我们希望通过ADC定点清除癌细胞的特异性，改善肺癌治疗的效果，增强治疗的安全性 ，达到疗效和安全双优的治疗效果。
问
3、听了您的介绍，我们对ADC药物有了初步的了解。ADC药物是靶向肿瘤的抗体结合了细胞毒药物的一种新型疗法，那么ADC和我们熟知的靶向、免疫等疗法相比有怎样的区别？
周彩存教授：靶向治疗一定要在癌细胞中找到相应的靶点，并且这个靶点一定要在癌细胞的形成过程中起到关键的作用。如果靶点在癌的发生中不起作用，就不能用于靶向治疗。比如EGFR突变、ALK融合、ROS1融合，都会让细胞失去正常细胞的特征变成癌细胞，针对这些靶点的靶向药也已经应用到了临床中。所以说，靶向治疗是针对靶点的治疗，治疗靶点在癌症中发挥关键的作用。实现靶向治疗 一定要做检测，找出有相应靶点的病人，没有靶点的病人用上靶向治疗也没有效果。
免疫治疗跟靶向治疗不一样，它是通过免疫检查点来起作用，主要是PD-1/PD-L1通路。肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞表面的PD-1受体结合会使我们杀伤肿瘤的T细胞丧失功能 ，缴械投降了。这样我们运用PD-1/PD-L1抗体使T细胞恢复杀伤肿瘤的作用。
而ADC也需要靶点，但靶点不一定在癌的发生机制中发挥作用。我们只需要这个靶点在肿瘤细胞中表达，而在正常细胞中不表达或低表达，这样我们通过靶点和单克隆抗体的结合，就能把药物带到肿瘤中去杀死癌细胞。
所以ADC既有靶向治疗的特征，又有免疫治疗的特征，同时ADC上携带的毒素还有化疗的特征。它把靶向、免疫、化疗三大治疗策略放在一起来杀伤肿瘤，应该是一个比较好的治疗策略。
问
4、感谢周教授详尽的介绍，给广大病友带来如此多的好消息。这些ADC药物的出现对肺癌治疗来说，意味着什么？
周彩存教授：意味着肺癌治疗的下一代革命。我一直讲肺癌治疗每隔10年会有一个大事件，上世纪90年代我们有化疗，本世纪前10年我们有靶向治疗，2010年后我们有免疫治疗。现在已经进入2024年，我想新的时代应当是ADC。
在美国针对HER2突变的治疗≥2线的非小细胞肺癌患者，我们看到有一款HER2 ADC已经批准上市了[6]，有不错的疗效。还有HER3 ADC，用于靶向治疗失败的病人，看到数据也不错。另外，TROP2 ADC、B7-H3 ADC也来了，所以ADC与我们的临床越来越近。
总体来看，现在这些ADC主要还是用在后线治疗，二线、三线的数据比较多，但我坚信这些ADC将来会用到一线，跟我们现在的标准治疗结合在一起，比如ADC+免疫、ADC+靶向、ADC+ADC，在肺癌整体治疗中发挥更重要的作用 ，这个我们可以预见到。另外，除了非小细胞肺癌，ADC对小细胞肺癌也会有效，将来ADC还有可能用于早期病人的新辅助治疗、辅助治疗。现在我们上市的ADC都是单抗ADC，将来还可能会有双抗ADC，甚至三抗ADC，靶点越来越多，我们希望疗效也越来越好。
问
5、关于ADC药物的疗效，病友们还有一个普遍的困惑，那就是治疗前是否需要检测相关靶点的表达，并据此选择更合适的药物？
周彩存教授：每个ADC检测的要求是不一样的。比如TROP2 ADC就不需要检测，因为绝大多数肺癌都表达TROP2。但针对HER2的ADC就需要检测，因为我们知道HER2突变的病人用HER2 ADC效果比较好，所以需要检测。将来还会有更多的ADC，比如HER3 ADC，目前来看不需要检测。
所以随着数据的积累，我们针对每个ADC会有不同的伴随诊断策略。总体上来讲，我们需要临床数据来指导我们临床实践。同样我们希望将来有一个更好的伴随诊断，使我们ADC的应用能走向精准。
问
6、病友也非常关心药物的不良反应， ADC药物的不良反应大吗？
周彩存教授：ADC也是药物，也有不良反应。但是总体上来看，ADC药物的不良反应要比化疗轻，会有胃肠道反应、间质性肺炎等不良反应。这些不良反应在绝大多数病人身上都是轻中度的，临床上容易处理，不会成为我们诊疗的障碍。
问
7、 我们平台有很多患者会担心耐药的问题。ADC药物也会耐药吗？
周彩存教授：ADC肯定会有耐药的问题。我们将来会揭示它的耐药机制是什么样的，是什么原因导致它的耐药。但在临床上我们不能因为怕耐药就不接受治疗，不治疗的话病人的生命不会得到延长，可能会造成遗憾。
我想告诉大家，我们有一些办法能延缓或者克服ADC的耐药，比如可以采用联合治疗策略，如ADC+免疫、ADC+靶向，甚至将来ADC还可以跟放疗、手术、消融等疗法联合，可能会让病人发生耐药的时间明显延迟。
我们也希望将来有多靶点ADC，比如双抗ADC等等，这些都在研发之中。所以我建议大家听专家的话，把自己的治疗交给专家，跟专家充分沟通交流以后，选择最适合自己最科学的治疗策略，千万不要耽误治疗。
从化疗到靶向治疗和免疫治疗，再到新兴的ADC药物，癌症的治疗技术已经有了很大的进步，癌症患者的生存期不断延长，生活质量也有显著提高，有些癌症已经实现了“临床治愈”。癌症患者不必恐慌，而要保持良好的心态，规律的饮食和作息，听从医生的专业意见，积极配合医生诊疗，才能争取到最佳的治疗效果。
材料编码CN-20240125-00003
本文仅供医学药学专业人士阅读
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