转眼间我们迈入了2024年，在过去的一年中，癌症治疗领域出现了不少新的变化，有的喜有的忧。
在这一年里，ADC药物持续发力，双特异性抗体迎来大爆发，而我们的老朋友免疫治疗，略微显得有些后继无力。而AI技术和基因编辑技术也在医学领域崭露头角，未来或许能成为我们对抗癌症的两大利器。
ADC，也就是抗体偶联药物，通过抗体的靶向作用，将化疗药精准带入肿瘤，有着“魔法子弹”之称。自2013年首个实体瘤ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）获批以来，ADC的发展就进入了快车道，戈沙妥珠单抗（sg）、德曲妥珠单抗（T-DXd）等ADC药物相继取得惊人的疗效。
而在2023年，来自第一三共的DXd系列ADC药物继续大展身手，接连发布重磅数据：
靶向HER3的HER3-DXd在难治性EGFR突变NSCLC患者中取得了40.2%的客观缓解率，中位缓解持续时间也长达7.6个月，三代靶向药耐药患者也有一致的疗效。这一药物目前已经向FDA提交了上市申请；
靶向Trop-2的Dato-DXd在内分泌治疗耐药的HR+乳腺癌患者中，相比化疗降低了37%的疾病进展或死亡风险；在靶向治疗或免疫治疗耐药的NSCLC患者中，相比化疗降低了25%的疾病进展或死亡风险，非鳞状NSCLC患者疗效更佳；
已有“神仙抗癌药”之称，靶向HER2的T-DXd，也在泛癌种研究中取得成功，在HER2阳性的胆管癌、膀胱癌、宫颈癌等多种癌症中，取得37.1%的整体ORR，中位缓解持续11.8个月。其中IHC 3+患者的ORR达到61.3%，中位缓解持续22.1个月。
以上三种药物其实只有抗体部分不同，抗体上搭载的载荷，以及连接抗体和载荷的连接子都完全一致。这也凸显了ADC药物模块化设计的优点，只要更换不同的抗体，就可以靶向不同的癌细胞。
在将来，ADC药物的这一优势，或许能让抗癌药物的开发更加容易。
双特异性抗体，也就是两端分别靶向两个不同靶点的抗体。这两个不同的靶点可以位于同一个细胞上，也可以位于不同的细胞上，比如癌细胞和T细胞。连接癌细胞和T细胞，引导T细胞去杀伤癌细胞的双特异性抗体也被叫做双特异性T细胞结合剂（BiTE）。
2014年，首个BiTE药物blinatumomab获批，但随后几种BiTE药物接连遭遇失败，这一领域也沉寂了好几年。但在去年5月~8月，四种BiTE新药在短短90天内接连上市，包括：
● 靶向CD3和CD20，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的Epcoritamab和Glofitamab；
● 靶向CD3和GPRC5D，用于治疗多发性骨髓瘤的Talquetamab；
● 靶向CD3和BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤的Elranatamab。
而到了去年年末，又一种BiTE药物重磅数据出炉，靶向CD3和DLL3的Tarlatamab在广泛期小细胞肺癌患者中取得了40%的ORR和中位4.9个月的PFS，让这一恶性度极高的癌症有了特效药。
免疫治疗开疆拓土陷入瓶颈，围术期免疫治疗开创免疫治疗新模式
自PD-(L)1抑制剂大获成功以来，医学界掀起了一股寻找新的免疫检查点，开发新的免疫检查点抑制剂的热潮，而如今似乎到了退潮的时候。
2023年，magrolimab等CD47抗体、tiragolumab和domvanalimab等TIGIT抗体遭遇多次滑铁卢，临床试验失败，甚至被宣布终止开发。这两个曾被寄予厚望的免疫检查点，或许要让人们失望了。
而在PD-(L)1抑制剂方面，不断扩展适应症的脚步似乎也要停下来了。K药治疗晚期前列腺癌的两项III期研究因没有益处终止，T药治疗复发性卵巢癌的试验也以失败告终。但在应用方法上，PD-(L)1抑制剂却带来了“围术期免疫治疗”的新概念。
在2023年的ASCO年会上，Neotorch研究数据公布，III期肺癌患者在围手术期试验特瑞普利单抗+化疗，2年无事件生存率达到64.7%，相比仅使用化疗降低了60%的复发、进展或死亡风险。特瑞普利单抗也在新年的第一个工作日获批了围手术期免疫治疗的新适应症。
不只是特瑞普利单抗，度伐利尤单抗的AEGEAN研究、阿替利珠单抗的LCMC3研究、纳武尤利单抗的CheckMate-816研究也相继证明了围术期免疫治疗的优势。这一从术前到术后，贯穿全程的免疫治疗新模式，将让中早期肺癌患者活的更长、活的更好。
去年底ChatGPT发布，在网络上引起了不小的轰动。而除了聊天解闷，AI技术在医学中的应用更加引人关注。
首先就是癌症的筛查，用AI解读影像学检查，发现影像学专家也难以发现的早期肿瘤。来自互联网巨头阿里的胰腺癌筛查模型PANDA，识别CT平扫中的胰导管腺癌，灵敏度和特异性分别高达95.5%和99.9%，显著高于胰腺影像专家读取增强CT的结果。PANDA甚至还能通过肿瘤旁边的一些次要特征，识别CT图像之外的肿瘤。
另外，阿里在食管癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症的AI筛查上也已经取得了阶段性进展。将来或许仅需1次普通的CT平扫，就可以筛查所有的癌症。
除了癌症筛查，AI技术在抗癌药设计方面也有不少进展。像我们去年曾报道的胆管癌特效药——高选择性FGFR2抑制剂RLY-4008，就是一款由AI参与设计的药物。研究人员使用AI技术分析了FGFR蛋白构象的动态平衡，才由此设计出强效抑制FGFR2，而对FGFR1和3影响很小的RLY-4008。
同样用于药物设计的，还有来自百度的mRNA疫苗优化工具LinearDesign。它可以优化mRNA疫苗序列，使其能形成更多的二级结构，增强疫苗的稳定性，同时兼顾密码子的优效。
使用LinearDesign优化过的新冠mRNA疫苗相比原版，37度下水溶液中的半衰期延长4倍，在小鼠中诱导的spike蛋白抗体滴度升高128倍，中和抗体滴度升高20倍。
目前，已经有数个个性化mRNA疫苗在癌症治疗中显示出了不俗的疗效。如果能用LinearDesign进一步优化疫苗的序列，或许还能获得更好的疗效。
2023年底，大洋彼岸的美国上市了一款天价药物，售价高达220万美元（约合人民币1570万元），用于治疗镰刀状贫血的Casgevy。更引人瞩目的是，它是首个获批上市的CRISPR基因编辑疗法。
自2012年两位女科学家Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier合作开发CRISPR、Cas基因编辑技术以来，CRISPR的治疗潜力就备受关注，尤其是对于镰贫这样目前完全没法根治的罕见基因病。
但在另一方面，将CRISPR技术用于人体的医学风险和伦理风险也颇受争议。2018年曾用CRISPR技术“制造”抗艾滋婴儿的贺建奎，也因违规进行临床试验锒铛入狱，获刑3年。
或许，贺建奎和Casgevy之间最关键的差距在于“必要性”。毕竟预防艾滋病有很多更为成熟，更为安全的方法，但对于重症镰贫患者来说，如果不用CRISPR治疗，要么终生输血，要么尝试风险很高的骨髓移植，几乎没有别的办法。
此次CRISPR疗法获批，一方面给了镰贫患者获得治愈的希望，另一方面也让我们有机会观察将CRISPR用于人体会出现什么风险。将来，这一技术或许还将用于癌症的治疗，比如编辑出抗肿瘤能力更强的T细胞。
2023年已经过去，期待2024年能有更多更好的癌症新疗法诞生。
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