乳腺癌是目前全球最常见的一类癌症，但也是治疗效果较好的一类癌症。特别是其中最常见的激素受体阳性（HR+）乳腺癌，得益于内分泌治疗，早就不是“不治之症”了。再联合上近年新出现的CDK4/6抑制剂，即使是高危型的HR+乳腺癌，4年无病生存率也能达到85.8%[1]。
不过新的问题出现了，在内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗耐药后，HR+乳腺癌患者该如何继续治疗？
今年的ESMO年会上，一种新型ADC药物Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）为HR+乳腺癌患者带来了新的希望[2]。
Dato-DXd是一种抗体偶联药物，其上搭载的细胞毒性载荷跟大名鼎鼎的“神仙抗癌药”DS-8201完全一致，而抗体部分则是靶向Trop-2分子。
Trop-2最早发现于人类胎盘之中，成年人正常组织里表达很少，但却常见于各类肿瘤之中。Trop-2可以诱导细胞癌变，促进癌细胞的增殖和上皮间充质转化，增强肿瘤的侵袭性和耐药性，它的高表达与多种肿瘤预后不良相关。
在乳腺癌中，大约80%的患者存在Trop-2分子的过表达，HER2阴性患者中的比例更高。除乳腺癌外，结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌等多种其它肿瘤里也普遍存在Trop-2过表达。这就使得Trop-2 ADC成为治疗乳腺癌等多种癌症的潜在选择。
目前，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗已经获批用于三阴性乳腺癌的治疗，在HR+HER-乳腺癌中也让患者的中位PFS延长了1.5个月，疾病进展或死亡的风险降低34%[3]。
而同属Trop-2 ADC的Dato-DXd采用了第一三共独有的DXd ADC技术，药物链接稳定，细胞毒剂体内半衰期短，这些特点都有利于Dato-DXd发挥疗效并保证安全性[4]。那面对HR+HER2-乳腺癌，Dato-DXd的表现究竟如何呢？
在本次年会上公布的TROPION-Breast01研究共纳入732名内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗的患者，其中：
● 接受Dato-DXd治疗的365名患者，中位PFS 6.9个月，ORR 36.4%；
● 接受化疗的367名患者，中位PFS 4.9个月，ORR 22.9%。
Dato-DXd现在延长HR+HER-乳腺癌患者PFS
相比化疗，Dato-DXd将HR+，HER2 low/HER2-乳腺癌患者的中位PFS延长了2个月，疾病进展或死亡风险降低37%。OS数据目前尚不成熟，但也显示出了有利于Dato-DXd的趋势。
除了疗效外，安全性也是癌症治疗中必须要考虑的一个问题。ADC这类药物，以往给人们了一种副作用比较大的印象。像戈沙妥珠单抗，无论是任意级别的治疗相关不良反应（TARE）还是3级以上TARE，在III期临床试验中的发生率都要高于化疗[3,5]。
但Dato-DXd的安全性表现却完全不同。本次试验中，Dato-DXd组和化疗组患者任意级别TARE的发生率较为接近，但Dato-DXd组3级以上TARE的发生率只有20.8%，而化疗组有44.7%，比Dato-DXd多了一倍多。
Dato-DXd组患者≥3级TARE发生率只有化疗组的一半
除了HR+HER2-乳腺癌，Dato-DXd治疗三阴性乳腺癌的TROPION-Breast02研究目前也已开始，未来或许还能给这一“最毒”乳腺癌的患者带来新生。而在乳腺癌之外，本次ESMO年会上还将公布Dato-DXd治疗非小细胞肺癌的临床数据，治疗胃癌、子宫内膜癌等其它癌种的研究也在进行之中。
Dato-DXd以及第一三共采用同样技术路线的德曲妥珠单抗（DS-8201）、Ifinatamab deruxtecan（DS-7300）等系列ADC药物，也许真能成为人类战胜癌症的希望。
[1]. Johnston S R D, Toi M, O’Shaughnessy J, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2023, 24(1): 77-90.
[2]. https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2023/attendee/confcal/show/session/156
[3]. Rugo H S, Bardia A, Marmé F, et al. Sacituzumab govitecan in hormone receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(29): 3365-3376.
[4]. Okajima D, Yasuda S, Maejima T, et al. Datopotamab deruxtecan, a novel TROP2-directed antibody–drug conjugate, demonstrates potent antitumor activity by efficient drug delivery to tumor cells[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2021, 20(12): 2329-2340.
[5]. Bardia A, Hurvitz S A, Tolaney S M, et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(16): 1529-1541.
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