免疫治疗中最出名的当属PD-(L)1抑制剂。从黑色素瘤开始，PD-(L)1抑制剂让很多实体瘤的治疗出现了翻天覆地的变化。
但是，面对胶质母细胞瘤这样的“冷”肿瘤，单靠PD-(L)1抑制剂就不够了，还需要其它的免疫治疗方法。
几个月前，加拿大玛格丽特公主癌症中心使用溶瘤病毒DNX-2401联合PD-1抑制剂K药治疗了49位复发性胶质母细胞瘤患者，中位生存期达到了12.5个月，一年生存率52.7%[1]。
而且，研究中有3位患者获得了明显的长期获益，到数据截止时分别已存活45个月、48个月和60个月。还有一位中途退出研究，没有完成全部治疗周期的患者，在数据截止时已存活34个月。
胶质母细胞瘤是一种极难治疗的癌症。虽然大部分患者可以手术，但平均7个月就会复发，复发后的中位生存期只有6~8个月[2,3]。
而且作为一种突变负荷低、缺乏新抗原的“冷”肿瘤，PD-(L)1抑制剂对胶质母细胞瘤并没有很好的效果。但是另一类免疫疗法——溶瘤病毒，却能让“冷”肿瘤变热，与PD-(L)1抑制剂相互配合。
DNX-2401是一种用于治疗恶性神经胶质瘤的溶瘤病毒，以腺病毒为基础加以人工改造，使其只能在癌细胞中高效复制，而不影响正常细胞。在此前的研究中，DNX-2401单药就让20%的患者存活3年以上[4]。
而且研究中发现，DNX-2401除了直接通过溶瘤作用诱导癌细胞死亡外，还能促进免疫细胞浸润肿瘤，诱导免疫原性的癌细胞死亡。
那如果DNX-2401与PD-(L)1抑制剂联用，一边靠溶瘤病毒增加肿瘤的免疫原性，一边靠PD-(L)1抑制剂给免疫系统松绑，或许会能得到更好的效果。
本次研究共纳入48名复发性胶质母细胞瘤患者，中位年龄53岁，女性占41%，90%的患者都是IDH1野生型肿瘤。所有患者都在标准活检后接受了一剂DNX-2401治疗，并7天后开始接受K药治疗，为期2年。
在DNX-2401联合K药治疗后，48名患者中有2人完全缓解，3人部分缓解，客观缓解率10.4%，缓解中位持续9.4个月。另外，还有22人病情稳定，临床获益率56.2%。治疗一年后，全部48名患者的的中位总生存期为12.5个月，1年生存率52.7%。其中，获得缓解的患者生存期明显更长，死亡风险只有未获得缓解的患者的20%。
研究中，DNX-2401联合K药的治疗显示出明显的长期获益。到数据截止时，包括最初完全缓解的2名患者和部分缓解的1名患者仍持续缓解，分别已存活45个月、48个月和60个月。另外，还有一名患者在接受6剂K药后退出研究，目前已存活34个月。
安全性上，DNX-2401联合K药治疗最常见的不良反应是脑水肿、头痛和疲劳，大多较为轻微，严重脑水肿的发生率为16%，均可通过药物治疗，无需手术。另外，研究中还有6%的患者出现言语困难，6%的患者出现偏瘫。
目前，研究人员计划在更大规模的随机对照实验中测试这一疗法的有效性，并将其与复发性胶质母细胞瘤的其它疗法进行对比。
[1]. Nassiri F, Patil V, Yefet L S, et al. Oncolytic DNX-2401 virotherapy plus pembrolizumab in recurrent glioblastoma: a phase 1/2 trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-9.
[2]. Stupp R, Mason W P, Van Den Bent M J, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J]. New England journal of medicine, 2005, 352(10): 987-996.
[3]. Taal W, Oosterkamp H M, Walenkamp A M E, et al. Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus lomustine in patients with recurrent glioblastoma (BELOB trial): a randomised controlled phase 2 trial[J]. The lancet oncology, 2014, 15(9): 943-953.
[4]. Lang F F, Conrad C, Gomez-Manzano C, et al. Phase I study of DNX-2401 (Delta-24-RGD) oncolytic adenovirus: replication and immunotherapeutic effects in recurrent malignant glioma[J]. J clin oncol, 2018, 36(14): 1419-1427.
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