如果问肿瘤免疫治疗里，哪种免疫细胞最重要？目前的答案一定是CD8+T细胞。
CD8+T细胞是直接杀伤癌细胞的一线主力，确实是抗肿瘤免疫的关键一环。现有的免疫检查点抑制剂，无论是经典的PD-(L)1、CTLA-4，还是新兴的Lag-3、TIGIT，都是在围绕CD8+T细胞做文章。
然而，抗肿瘤免疫中起关键作用的并不只有CD8+T细胞，今年就有两项研究强调了CD4+T细胞的抗癌作用。从CD4+T细胞入手，或许能产生更新更好的肿瘤免疫疗法。
肝细胞癌是国内常见的一种恶性肿瘤，预后很差。近些年来，免疫治疗成为肝细胞癌患者的新希望，特别是K药与贝伐单抗组成的“王炸”组合，在肝癌中取得了很好的效果，但并非所有患者都能从免疫治疗中获益。
最新一项研究指出，肝癌患者使用PD-1抑制剂后疗效如何，关键可能在CD4+的辅助T细胞[1]。
研究发现，在肝癌中CD8+CTL的增殖依赖于祖细胞样CD8+T细胞与DC细胞和CD4+辅助T细胞形成的细胞三联体。而在免疫治疗有效和无效的患者间，肿瘤中祖细胞样CD8+T细胞和DC细胞丰度相似，但有效的患者CD4+辅助T细胞明显富集。
目前，研究人员计划找出针对CD4+T细胞的新治疗靶点，以增强PD-1抑制剂的治疗效果。
肿瘤中祖细胞样CD8+T细胞、DC细胞和CD4+辅助T细胞形成细胞三联体
除了帮助CD8+T细胞激活扩增，CD4+T还可以帮CD8+T细胞查漏补缺，消灭那些能逃避CD8+T细胞的癌细胞[2]。而且，这种杀伤作用十分神奇，只需要肿瘤表面的少量CD4+T细胞，就可以深入敌后杀死肿瘤内部的癌细胞。
在肿瘤和免疫系统的对抗中，下调呈递抗原的MHC-I类分子是逃避CD8+T细胞免疫监视的一个常见策略，而CD4+T细胞所针对的就是这类具有免疫逃逸能力癌细胞。
研究发现，在肿瘤和正常组织的边界处，一些基质细胞或被CD4+T细胞募集而来的髓系细胞，可以绕过MHC-I类分子，通过MHC-II类分子将肿瘤抗原呈递给CD4+T细胞。而后CD4+T细胞进一步激活单核-巨噬细胞，在肿瘤中诱导炎症风暴，杀死肿瘤。
在小鼠黑色素瘤模型中，虽然过继的CD4+T细胞不会像CD8+T细胞一样大量增殖，但仅需少量CD4+T细胞就可以产生与CD8+T细胞相近的肿瘤控制效果。
研究人员也计划一步研究他们发现的这一现象，希望能从中开发出新的免疫疗法。
肿瘤表面的CD4+T细胞通过单核-巨噬细胞诱导炎症，杀伤肿瘤
其实，除了CD4+T细胞和CD8+T细胞，人体中参与抗肿瘤免疫的免疫细胞还有很多，比如NK细胞、NK-T细胞、巨噬细胞等等，这些丰富的免疫细胞也为我们对抗肿瘤提供了庞大的武器库。随着我们对肿瘤免疫的不断研究，这些不同的免疫细胞或许都能帮助我们对抗癌症。
[1]. Magen A, Hamon P, Fiaschi N, et al. Intratumoral dendritic cell–CD4+ T helper cell niches enable CD8+ T cell differentiation following PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma[J]. Nature Medicine, 2023: 1-11.
[2]. Kruse B, Buzzai A C, Shridhar N, et al. CD4+ T cell-induced inflammatory cell death controls immune-evasive tumours[J]. Nature, 2023: 1-8.
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