肺癌「钻石靶点」再迎新突破！癌症疫苗三联使用，100%阻断肿瘤转移，治愈率70%！

非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗基本上分成互斥的两类，有驱动突变的患者可以使用相应的靶向药，没有驱动突变的患者可以使用免疫治疗。如果有驱动突变的患者去使用免疫治疗，大多数情况下非但不会增加疗效，还可能大幅提升副作用。

但在最近，波士顿儿童医院的一组科学家就找到了给有驱动突变的NSCLC患者进行免疫治疗的方法，有望实现真正的治愈^[1,2]。

他们针对ALK阳性NSCLC，找出了其中具有免疫原性的ALK肽片段，将其制成疫苗。在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中，ALK疫苗与免疫检查点抑制剂和ALK抑制剂联用可以实现70%的治愈率，并能100%阻断肿瘤转移。

ALK蛋白

靶向治疗是NSCLC治疗的重要一部分，有效率高，疗效好，副作用小，但却存在获得性耐药的问题。

就算是被称为“黄金靶向药”的ALK抑制剂，一线使用阿来替尼或布格替尼的患者大多会在3年内耐药，耐药后虽可换用洛拉替尼，但一般也只能再控制疾病一年^[3,4]。

与靶向治疗相反，免疫治疗的特点是有效率相对较低，但起效后长期获益明显。只是在有驱动突变的NSCLC中，由于肿瘤突变负荷低，免疫治疗难有很好的效果，阻碍了这两种方法的联用。

不过研究人员注意到，ALK突变似乎可以成为一个例外。

在ALK+非小细胞肺癌中，ALK蛋白几乎只由癌细胞表达，正常组织中基本不存在。更关键的是，ALK蛋白具有免疫原性：

● 在ALK+淋巴瘤患者中，存在针对ALK蛋白的免疫反应，并与疾病分期、肿瘤负荷和复发频率负相关^[5]；

● 部分ALK+非小细胞肺癌患者体内存在高水平ALK自身抗体，并与较好的预后相关^[6]；

有高水平ALK自身抗体的NSCLC患者预后更好

换句话说，ALK+癌细胞表面的ALK蛋白，本身就可以成为免疫系统攻击肿瘤的识别靶点，帮助控制肿瘤。

不过在ALK+非小细胞肺癌中，由于某些未知原因，ALK特异性T细胞反应不足以让免疫治疗产生明显疗效，那如果再加上ALK疫苗呢？

研究人员分析了ALK蛋白序列，将其中具有免疫原性的肽片段制成了ALK疫苗，在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中测试了ALK疫苗、ALK抑制剂（ALK-TKI）、免疫检查点抑制剂（ICI）之间不同组合的疗效。

单独使用ALK抑制剂洛拉替尼可以使小鼠体内肿瘤完全消失，但停药后又会再次复发；单独使用ICI不能使肿瘤缩小；而将ALK抑制剂与ICI联用，也无法推迟停药后的肿瘤复发。这与人类患者中的情况基本一致。

而接种ALK疫苗后，小鼠体内产生明显的抗ALK免疫，并可一定程度的控制肿瘤，当与ALK抑制剂和ICI联用时疗效更好。其中疗效最好的组合是ALK疫苗+洛拉替尼+CTLA-4抑制剂，接受该方案治疗的10只小鼠中有7只得到治愈，治愈率70%。

洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂的组合治疗效果最好，治愈率70%

另外，ALK+非小细胞肺癌也是非常容易脑转移的一类肿瘤，小鼠模型中不治疗的情况下脑转移发生率达到了100%，现有方案治疗下脑转移的发生率也很高，但加上ALK疫苗就能100%阻止脑转移的发生：

● 单独使用洛拉替尼，脑转移发生率87.5%；

● 洛拉替尼+PD-1抑制剂，脑转移发生率80%；

● 洛拉替尼+CTLA-4抑制剂，脑转移发生率44.4%。

但洛拉替尼+ALK疫苗、洛拉替尼+ALK疫苗+PD-1抑制剂、洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂，脑转移发生率都是0%。

含有ALK疫苗的组合均可100%阻止脑转移

研究人员认为，这一方法将可用于任何ALK+癌症，除了NSCLC还有淋巴瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌、胶质母细胞瘤和间质瘤等。特别是这些肿瘤有不少都会影响年轻患者，如果能通过ALK疫苗实现治愈将会更有意义。

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参考文献：

[1]. Mota I, Patrucco E, Mastini C, et al. ALK peptide vaccination restores the immunogenicity of ALK-rearranged non-small cell lung cancer[J]. Nature Cancer, 2023: 1-20.

[2]. https://www.nature.com/articles/s43018-023-00592-1

[3]. Camidge D R, Dziadziuszko R, Peters S, et al. Updated efficacy and safety data and impact of the EML4-ALK fusion variant on the efficacy of alectinib in untreated ALK-positive advanced non–small cell lung cancer in the global phase III ALEX study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(7): 1233-1243.

[4]. Shaw A T, Solomon B J, Besse B, et al. ALK resistance mutations and efficacy of lorlatinib in advanced anaplastic lymphoma kinase-positive non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(16): 1370.

[5]. Singh V K, Werner S, Schwalm S, et al. NPM-ALK-reactive T-cell responses in children and adolescents with NPM-ALK positive anaplastic large cell lymphoma[J]. Oncoimmunology, 2019, 8(9): e1625688.

[6]. Awad M M, Mastini C, Blasco R B, et al. Epitope mapping of spontaneous autoantibodies to anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer[J]. Oncotarget, 2017, 8(54): 92265.