「饿死」癌细胞有了破局新思路：限制饮食中特定营养物质，或将加速癌细胞死亡！-咚咚肿瘤科

在各种“土法抗癌”的方法中，饿死癌细胞一直是很有热度的一种。虽然咚咚经常强调充足的营养才是抗癌的保障，但通过限制特定营养素饿死癌细胞，在理论上也是存在可能性的。

最近，美国哥伦比亚大学医学中心就找到一种“饿死”胶质母细胞瘤的方法^[1]。

通过限制半胱氨酸和甲硫氨酸，可以让胶质母细胞瘤对铁死亡十分敏感，再加上诱导铁死亡的化疗药RSL3，就可以抑制肿瘤生长，延长胶质母细胞瘤小鼠的生存时间。

需要注意的是，这一方法目前还没有进入临床。而且限制的两种氨基酸中，甲硫氨酸是人体必需氨基酸，半胱氨酸是半必需氨基酸，这种饮食限制存在一定的健康风险。

甲硫氨酸和半胱氨酸主要存在于肉蛋奶等动物性食物中，豆类中的含量也较高

胶质母细胞瘤是最常见的一种恶性原发脑肿瘤，侵袭性强，极易复发，治疗方式十分有限，目前中位生存期只有16个月左右^[2]。

胶质母细胞瘤这么难治，跟一种抗氧化物质的关系很大，那就是谷胱甘肽。

谷胱甘肽是一种由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸组成的三肽，是人体中十分重要的一种抗氧化物质，具有防止脂质过氧化的作用。而细胞中氧化还原失衡，脂质过氧化积累，最终会导致细胞的铁死亡。

此前研究人员发现，胶质母细胞瘤对铁死亡十分敏感^[3]，那能否从谷胱甘肽入手，进一步增加其对铁死亡的敏感性，让诱导铁死亡的化疗药对胶质母细胞瘤的效果更好？

脂质过氧化导致铁死亡

研究人员选择了通过营养限制来减少体内的谷胱甘肽浓度。除了可以直接用来合成谷胱甘肽的半胱氨酸外，甲硫氨酸也可以通过转硫途径转化为半胱氨酸，补充谷胱甘肽，也需要一并限制。

为此，研究人员专门定制了缺乏甲硫氨酸和半胱氨酸的特制鼠粮，其中甲硫氨酸和半胱氨酸的含量分别为0.15%和0%，而正常鼠粮中的含量分别是0.43%和0.33%。

研究发现，缺乏甲硫氨酸和半胱氨酸的特制鼠粮确实延长了胶质母细胞瘤小鼠的生存期，相比正常鼠粮把小鼠接种肿瘤后的中位生存期从40天延长到了48天。

第二次试验中，研究人员又加入了诱导铁死亡的化疗药RSL3，这次试验中：

● 吃正常鼠粮，不接受治疗的小鼠，中位生存56天；

● 吃正常鼠粮，接受RSL3治疗的小鼠，中位生存64天；

● 吃特制鼠粮，不接受治疗的小鼠，中位生存65天；

● 吃特制鼠粮，接受RSL3治疗的小鼠，中位生存112天。

限制甲硫氨酸和半胱氨酸，再加上RSL3的治疗，几乎让小鼠生存期翻倍！

RSL3联合甲硫氨酸和半胱氨酸限制，让胶质母细胞瘤小鼠生存期翻倍

进一步研究显示，限制甲硫氨酸和半胱氨酸后，小鼠肿瘤中谷胱甘肽代谢、牛磺酸代谢、精氨酸代谢等多个代谢途径出现明显变化，脂质过氧化水平升高，铁死亡标志物上调。甲硫氨酸和半胱氨酸的限制确实如预期的那样增加了肿瘤对铁死亡的敏感性。

不过研究也发现，限制甲硫氨酸和半胱氨酸同时也使得与抗原呈递和淋巴细胞活化相关的蛋白质下调，具有免疫抑制作用，有可能会影响免疫治疗。

另外，研究中的小鼠虽然对缺乏甲硫氨酸和半胱氨酸的饮食耐受良好，没有出现明显的不良反应，但相比吃正常鼠粮的小鼠还是出现了明显的体重降低。

目前研究人员计划在可手术的胶质母细胞瘤中开展一项研究，探究甲硫氨酸和半胱氨酸限制在人类患者中对肿瘤的影响。

参考文献：

[1]. Upadhyayula P S, Higgins D M, Mela A, et al. Dietary restriction of cysteine and methionine sensitizes gliomas to ferroptosis and induces alterations in energetic metabolism[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 1187.

[2]. Gilbert M R, Dignam J J, Armstrong T S, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 370(8): 699-708.

[3]. Shimada K, Hayano M, Pagano N C, et al. Cell-line selectivity improves the predictive power of pharmacogenomic analyses and helps identify NADPH as biomarker for ferroptosis sensitivity[J]. Cell chemical biology, 2016, 23(2): 225-235.

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