化疗是上午做还是下午做？恐怕很多患者朋友都觉得上午下午区别不大，什么时候方便什么时候做。然而，上午还是下午这样一个简单的选择，有的时候就能让死亡率相差7倍。
不久前，韩国首尔国立大学医学院发现，在女性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，下午化疗的效果远远好于上午化疗，不但死亡风险降低86%，疾病进展风险降低64%，病毒感染、发热性中性粒细胞减少的不良反应的发生还更少[1]。
研究人员认为，在其它癌症的化疗中很可能也存在类似规律。
在癌症治疗中，很多疗法的效果都会受到昼夜节律的影响，比如：
● 使用替莫唑胺治疗脑胶质瘤时，早上服药的效果更好。早上和晚上服药的患者，中位生存期分别为1.43年和1.13年，MGMT甲基化患者中早晚服药的差异更大[2]。
● 接受伊立替康治疗的女性结直肠癌患者中，早上给药更易发生中心粒细胞减少[3]。
● 接受PD-1治疗的黑色素瘤患者，20%以上剂次在下午4点半后注射会让死亡风险翻倍[4]。
● 接受PD-1治疗的非小细胞肺癌患者，早上给药的疗效是下午的近4倍[5]。
不过在血液学肿瘤中，昼夜节律对治疗影响的研究还较少。韩国首尔国立大学的科学家就对一种血液肿瘤——弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）进行了研究。
DLBCL是成年人中最常见的一种非霍奇金淋巴瘤。目前，利妥昔单抗+化疗的R-CHOP方案是大多数DLBCL患者的唯一治疗选择，大约能治愈60%的初治患者，而复发或难治性患者仍缺乏有效的治疗方式。这使得DLBCL特别适合用来研究化疗时间对疗效的影响。
研究人员共设置了两个研究队列：包含210名患者的生存队列和包含129名患者的不良事件队列。研究中各组患者构成相似，所有患者的ECOG评分都为0~1分，大约一半患者患有III~IV期疾病。
生存队列中位随访了40.7个月，大多数患者在完成化疗时都得到了完全缓解，整体的中位总生存期86个月，中位无进展生存期尚未达到，可以说疗效很好。
不过在女性患者中，在上午接受化疗的患者和在下午接受化疗的患者，疗效差距很大。
上午治疗的患者中，有33.3%在随访期间病情进展，19.6%死亡；而下午化疗的患者中只有13.9%在治疗期间进展，2.8%死亡。
而在不良事件队列中，上午化疗的女性不良反应出现的更多，20.8%发生过发热性中性粒细胞减少，16.7%发生过病毒感染；而下午化疗的女性患者中这两种不良反应的发生率分别只有9.8%和2.4%。这也导致上午化疗的女性患者会更多的推迟或减少药物剂量，可能影响了疗效。
不过在男性中，上午化疗和下午化疗的差异并不显著。研究人员认为这可能是因为男女两性男女两性造血系统的昼夜节律不同。女性的造血系统大约在每天早上达到活跃的高峰，正好和上午化疗的时间重合，可能是上午化疗副作用更大的原因。而男性的造血系统昼夜波动较为平缓，受化疗时间的影响也较小。
研究人员计划接下来在更大规模的研究中进一步验证这一结论，并探究在其他癌症的化疗中是否有类似现象。或许在将来，医生还可以根据患者的睡眠模式，制定个性化的抗癌时间计划，达到最佳的治疗效果。
[1]. Kim D W, Byun J M, Lee J O, et al. Chemotherapy delivery time affects treatment outcomes of female patients with diffuse large B cell lymphoma[J]. JCI insight, 2023, 8(2).
[2]. Damato A R, LuoJ, Katumba R G N, et al. Temozolomide chronotherapy in patients withglioblastoma: a retrospective single-institute study[J]. Neuro-OncologyAdvances, 2021, 3(1): vdab041.
[3]. Innominato P F, Ballesta A, Huang Q, et al. Sex‐dependent least toxic timing of irinotecan combined with chronomodulated chemotherapy for metastatic colorectal cancer: randomized multicenter EORTC 05011 trial[J]. Cancer medicine, 2020, 9(12): 4148-4159.
[4]. Qian D C, KleberT, Brammer B, et al. Effect of immunotherapy time-of-day infusion on overallsurvival among patients with advanced melanoma in the USA (MEMOIR): apropensity score-matched analysis of a single-centre, longitudinal study[J].The Lancet Oncology, 2021.
[5]. Karaboué A, Collon T, Pavese I, et al. Time-dependent efficacy of checkpoint inhibitor nivolumab: results from a pilot study in patients with metastatic non-small-cell lung cancer[J]. Cancers, 2022, 14(4): 896.
X