疫苗被称为人类医学最伟大的发明。凭借着疫苗，人类已经战胜了天花，控制了麻疹、脊灰等诸多传染病。疫情之中，新冠疫苗也为降低重症率，减少死亡出了一份力。甚至于面对癌症，也已经有了一些治疗性疫苗投入临床使用。
不过，要想最大化疫苗的接种效果，还有不少需要注意的地方，比如接种的时间。无论是用来预防传染病还是治疗癌症，同一种疫苗在上午接种和在下午接种，就可能造成截然不同的反应。
2021年初，新冠灭活疫苗刚刚研发成功的时候，国内的医护人员作为重点人群第一批接种了疫苗。当时，广州中山大学第一附属医院就对在上午和下午接种疫苗的医护人员，接种疫苗的免疫效果进行了分析。
研究共纳入了63名医护人员，其中33人在上午9:00~11:00接种疫苗，30人在下午15:00~17:00接种疫苗。研究中所用的疫苗种类是国药的灭活疫苗，两剂次疫苗分别在第0天和第28天接种。
两针疫苗接种完成后，医护人员的血清中的中和抗体水平都显著升高。第56天时，中位血清中和抗体水平达到了24.5 AU/mL，其中上午组为34.70 AU/mL，而下午组只有19.35 AU/mL，上午组接近下午组的两倍。
而且，上午组疫苗接种诱发的B细胞反应、Thf细胞反应也更为强烈，产生的记忆细胞也更多。流式细胞分析显示，上午组外周血中的的刺突蛋白特异性记忆B细胞和RBD特异性记忆B细胞百分比，分别是下午组的3.3倍和1.6倍。
流感疫苗也是每年冬春需要接种的一种疫苗，它的效果同样和接种的时间有关。英国伯明翰大学的Anna C. Phillips曾经对2011~2013年间，276名接种流感疫苗的65岁以上老年人进行过分析，其中141人在上午9:00~11:00接种疫苗，135人在下午15:00~17:00接种疫苗。
因为这三年流行的流感毒株不同，2011、2012和2013的流感疫苗也有些区别，但均含有一种甲型H1N1毒株、一种甲型H3N2毒株和一种乙型流感毒株。
接种时间对甲型H1N1毒株的免疫效果滴度影响最大，上午接种和下午接种的抗体滴度平均相差了293.3。乙型流感的抗体滴度也相差了15.89，而甲型H3N2的抗体滴度与上午接种还是下午接种没有显著关系。
癌症疫苗是一类新型的免疫疗法，通过疫苗帮助免疫系统识别癌细胞来杀伤肿瘤。不久前，日内瓦大学的Christoph Scheiermann等人发现，癌症疫苗的疗效同样会受到昼夜节律的影响[3]。
他们先是发现，在下午到晚上（ZT 9~ZT 13）期间给小鼠接种肿瘤的话，肿瘤生长速度会明显变慢。而深夜（ZT 21）接种则明显形成更大的肿瘤。研究人员猜测，这是小鼠免疫系统昼夜节律造成的。
随后，研究人员测试了在不同时间点使用癌症疫苗治疗小鼠肿瘤的效果。结果显示，下午（ZT 9）时接种疫苗的效果要明显优于深夜（ZT 21），肿瘤体积缩小更为明显，肿瘤中呈递抗原的DC细胞，以及CD4+T细胞和CD8+T细胞也更多。
研究人员还回顾性分析了10名接受癌症疫苗治疗的恶性黑色素瘤患者的数据。人类患者的情况与小鼠相反，相比于下午接种，上午接种疫苗的患者反应更为强烈，血液中肿瘤特异性CD8+T细胞的数量更多。毕竟小鼠和人类的昼夜节律是相反的。
癌症患者中，上午使用癌症疫苗能产生更多的肿瘤特异性T细胞
除了疫苗以外，化疗、PD-(L)1抑制剂、降压药等许多其它药物的疗效也都会受到昼夜节律的影响。如果将来能充分掌握人体的昼夜节律，让每位患者都在最佳的时间点接受治疗，将会达到事半功倍的效果。
[1]. Zhang H, Liu Y, Liu D, et al. Time of day influences immune response to an inactivated vaccine against SARS-CoV-2[J]. Cell Research, 2021, 31(11): 1215-1217.
[2]. Long J E, Drayson M T, Taylor A E, et al. Morning vaccination enhances antibody response over afternoon vaccination: a cluster-randomised trial[J]. Vaccine, 2016, 34(24): 2679-2685.
[3]. Wang C, Barnoud C, Kizil B, et al. Dendritic Cells Direct Circadian Anti‐Tumor Immune Response[J]. The FASEB Journal, 2022, 36.
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