「抗癌神鸟」来了！双抗免疫药物夹击癌细胞，患者客观缓解率翻倍，12%完全消失！

各国的宗教和神话故事里都有一种神鸟，那就是双头鸟，彼此共用一个身体，却长着两个脑袋。

在佛教里，这种鸟叫做“共命鸟”，一个头叫做迦喽鸟，另一个头叫做优波迦喽鸟，彼此之间还流传着诸多颇有哲理的故事。

而中华文化中的双头鸟，就更有名了，那就是典出山海经的比翼鸟（小名：蛮蛮），是爱情的象征。

不过，比翼鸟和抗癌有什么关系呢，难不成这也是一味药引子么？

当然没有这么玄乎。今天要介绍的主角是：双特异性抗体，简称双抗，这是一种共享同一个抗体保守区却携带有2种不同的抗原可变区（分别识别不同的肿瘤相关抗原）的新型抗癌药物——这种药物，就像共享同一个炮膛却有两个不同方向的发射口的“双头魔弹”，从样子上和比翼鸟非常相似。

相比于单抗，双抗一个药就可以识别2种不同的抗原，具有潜在的加倍疗效；同时，相比于两种不同的单抗分开研发，同时或者序贯使用，双抗由于两个抗原识别区绑定在同一个药物上，具有空间上的相互配合效应，从理论上讲或许会有更强大的协作效果。

因此，最近几年，双抗成为和抗体偶联药物（ADC药物）并驾齐驱的抗癌新药研发“新宠”。

比如，在国内，康方生物的PD-L1和CTLA-4两个靶点的抗体有机组合在一起的双抗AK104，已经上市，用于晚期宫颈癌患者（咚咚曾经对该药物做过简单的介绍，详见：重磅汇总: 接棒PD-1的免疫治疗新药物, 到底有什么优异表现？）——这款药物在晚期宫颈癌中上市的临床试验数据，相对而言还是不错的：

111例晚期难治性宫颈癌患者参加的一项2期临床试验，患者的客观缓解率高达33.0%，其中12.0%的患者肿瘤完全消失，中位总生存时间达到了17.5个月；而且，在PD-L1表达阳性的患者中，客观缓解率可以达到43.8%，相比于历史数据的20%上下，已经是翻倍的客观有效率。

当然，同时靶向PD-L1和CTLA-4这两个最著名的免疫治疗相关靶点之外，目前国内外有接近100种双抗正在研发当中，其中绝大多数是和免疫治疗相关的。

把PD-1、PD-L1与另一个著名或者非著名靶点进行整合，尝试“1+1产生大于2”的疗效，目前业内几乎把大家能想到的排列组合都在试验中了，其中比较有希望的几种组合分别是：PD-1（PD-L1）与VEGF（VEGFR），PD-1（PD-L1）与4-1BB。

近日，国家药监局授予康方生物研发的靶向PD-1和VEGF的双抗AK112，联合常规化疗，用于治疗EGFR突变肺癌靶向治疗后挽救治疗，突破性疗法资格认定。这样一个资格认定有利于该药物优先接受有关部门的上市审查，如果疗效数据过硬，有望更早上市与病友见面。

这款药物联合化疗，用于EGFR突变肺癌患者的挽救治疗，证据主要源自一份2期临床试验。这项2期临床试验，一共分成了3个队列：队列1招募野生型肺癌患者（47人），队列2招募EGFR靶向治疗失败的突变患者（19人），队列3招募PD-1抗体联合化疗治疗失败的患者（20人）。

• ● 队列1的患者接受AK112联合化疗后有效率高达77.8%，控制率100%；
• ● 队列2接受联合治疗后有效率68.4%，控制率94.7%，中位无疾病进展生成期为8.2个月；

• ● 队列3有效率40.0%，控制率80.0%，中位无疾病进展生成期为6.6个月。

单独把队列2中的数据拿出来，与另一个类似人群中开展的4药联合方案（ORNT-31，PD-1抗体+贝伐单抗+双药化疗）进行对比，就可以看出来双抗联合化疗，似乎在疗效上略胜一筹：有效率是68.4% vs 43.9%，中位无疾病进展生存期是8.2个月vs 6.9个月。

因此，目前AK112联合化疗，正在开展3期临床试验，如果再一次获得成功，该药物就有望顺利上市。

另外一个近期披露数据的明星双抗，是同时靶向PD-L1和4-1BB的GEN1046。

这个双抗，近期在《cancer discovery》杂志公布了一项小2期临床试验的结果，一共有61例其他标准治疗失败的晚期难治性实体瘤患者入组，其中包括20%的肠癌患者，15%的卵巢癌患者，10%的胰腺癌患者，10%的肺癌患者，其中23人既往已经接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，入组临床试验后，一开始是剂量爬坡，后续是在一个合适的剂量中开展初步疗效的探索（也就是说并非所有患者都接受到了足够浓度的药物治疗），最终所有患者的疾病控制率为65.6%，有4例患者肿瘤明显缩小（其中2人是既往接受过PD1免疫治疗失败后入组的），应该来说还是值得进一步探索的。

截止目前，已经有十几款双抗进入最终的疗效确认性质的3期临床试验，一旦成功就会在不久的将来上市，让我们拭目以待吧。下图是《nature》旗下著名杂志统计的，截止到2022年3月，已经进入3期临床试验阶段的双抗（数据是不完全统计，可能有遗漏）。

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参考文献：

[1]. https://www.onclive.com/view/ivonescimab-gets-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-egfr-advanced-nsclc

[2]. Zhao, Y, Fang W, Yang Y, et al. A phase II study of AK112 (PD-1/VEGF bispecific) in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):9019. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9019

[3]. Preclinical Characterization and Phase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB (GEN1046) in Patients with Advanced Refractory Solid Tumors. Cancer Discov. 2022 May 2;12(5):1248-1265

[4]. Bispecific antibodies in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jun;21(6):411-412. doi: 10.1038/d41573-022-00040-2.