全球首个｜K药单药或联合化疗一线治疗复发转移性头颈部鳞癌的5年OS数据

今年9月13日结束的欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会公布了KEYNOTE-048随访69.2（61.2-81.6）个月的总生存期（OS）数据, 结果显示PD-1抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称 K药）单药一线治疗PD-L1 CPS ≥ 20、PD-L1 CPS ≥ 1，以及意向治疗（ITT）的复发或转移性头颈部鳞癌（r/m HNSCC)人群的5年OS率分别为19.9%， 15.4%和14.4%，优于靶向联合化疗方案的7.4%， 5.5%和6.5%^[1]。

KEYNOTE-48：K药单药一线治疗r/m HNSCC的5年OS数据分析结果

而K药联合化疗一线治疗不同r/m HNSCC人群的5年OS率也分别达到23.9%（对照组6.4%）， 18.2%（对照组4.3%）和16.0%（对照组5.2%）^[1]。

KEYNOTE-48：K药联合化疗一线治疗r/m HNSCC的5年OS数据分析结果

K药单药和K药联合化疗组3-5级治疗相关的不良反应分别17.0%和71.7%，EXTREME方案为69.3%^[1]。

KEYNOTE-48：K药单药和联合化疗一线治疗r/m HNSCC的治疗相关不良反应

KEYNOTE-048研究首次于2018年的ESMO大会上公布了中期分析结果， 并于2019年ASCO公布了最终分析结果。 结果显示，在ITT，PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1 的r/m HNSCC人群中， K药联合化疗相较于EXTREME方案，可带来显著的OS改善和死亡风险降低，而且，K药单药在PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1人群中的OS也完胜靶向联合化疗方案，在ITT人群中显示非劣效^[2]。

基于KEYNOTE-048研究结果，2020年12月，K药在国内获批单药一线治疗PD-L1表达阳性（CPS评分≥ 20）的不可切除的r/m HNSCC。

K药单药以及联合化疗一线治疗r/m HNSCC的五年生存率数据是否意味着部分患者可获得临床治愈？对于进一步提升免疫治疗的长期生存获益，扩大获益人群有何意义？ 医学界肿瘤频道近日采访了同济大学附属东方医院肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任郭晔教授，并就这些话题进行了深入沟通。

郭晔教授：自从2018年ESMO首次公布KEYNOTE-048数据结果，每年的ACSO或者ESMO会议都会公布OS随访结果，包括根据PD-L1 CPS分类的亚组分析数据。今年ESMO会议上公布的5年生存结果对于r/m HNSCC治疗具有里程碑意义。

KEYNOTE-048这个研究本身已经改变了目前的临床实践。 传统的化疗联合靶向治疗（EXTREME）方案曾经是一线治疗的标准，但因为KEYNOTE-048， 免疫治疗成为不可否认的新标准，而且同时也改写了包括美国、欧洲以及中国在内的治疗指南。毫无疑问，今年ESMO公布的5年OS数据进一步验证了免疫治疗在r/m HNSCC一线治疗的优选地位。

在临床实践中，我们通常也会把5年的生存作为衡量一个肿瘤治疗方案的金标准。但是以往，r/m HNSCC是一个公认的、较难治的疾病，它的中位生存期一般都在12个月左右，因此，很难实现3年甚至5年的生存。但是，KEYNOTE-048研究让我们看到K药单药或联合化疗方案确实能为部分患者带来持续的肿瘤缓解，让20%左右的患者活过5年，这确实是一个非常惊艳也非常可喜的结果，对于r/m HNSCC治疗临床实践的意义也是深远的。

郭晔教授：除了一些血液肿瘤以外，大部分实体瘤，包括HNSCC一旦进入复发转移的阶段之后，一般都被认为是一个不可治愈的疾病，大部分患者很难存活5年。KEYNOTE-048研究所显示的是20%左右的患者活过5年是否意味着这些患者获得治愈？回答这个问题还要看这些患者的治疗经历。如果患者能完成两年疗程的治疗并且能够达到完全缓解（CR），这部分实现5年生存的患者是有可能被定义为实现了临床治愈。

当然也有一些患者可能没有办法达到CR，而是处于一个带瘤的生存，那即便存活过5年，也有可能会在某个阶段疾病进展，所以就很难定义他们为临床治愈。

但总体来讲，如果患者在完成两年疗程，并在停药后而疾病不进展，那绝大部分都是有可能达到持久的、完全缓解的治愈状态，这就是免疫治疗的一个非常诱人的特点和优势，也是与以姑息性或者延展性为治疗目的的传统化疗以及靶向治疗的一个最大的差异。

郭晔教授：K药单药一线治疗PD-L1 CPS≥ 20的r/m HNSCC适应证在国内已获批近两年，确实有一些印象比较深刻的病例。

以往，超过了75岁的高龄HNSCC患者在复发转移以后，对于接受传统化疗及靶向治疗的耐受性是非常差的，所以，针对这些患者，支持或者姑息治疗成为主要的手段。但是，现在这些患者可以使用K药单药治疗。

我曾有一位75岁的一位r/m HNSCC患者，家属已经准备放弃了，幸运的是患者的PD-L1 CPS≥ 20，所以，在和患者沟通后就采用了帕博利珠单抗单药治疗。 这个患者使用超过两年的K药，做了全身的PET-CT， 没有发现肿瘤， 疗效评估达到CR； 目前已停药大半年的时间，目前仍无复发的迹象，让我印象深刻。

免疫治疗当前的一个挑战要让更多的患者能够达到这个患者同样的一个长期治疗效果，也是未来很重要的一个研究的方向。

郭晔教授：几年前，r/m HNSCC的标准治疗还是以含铂化疗为基石的联合治疗方案，而KEYNOTE-048研究中的单药一线治疗方案直接去除含铂化疗药物，这确实是非常大胆的一种设计，甚至在当时可能会面临一些伦理上面的挑战。所以，当初在看到KEYNOTE-048研究设计的时候，我对K药单药治疗组不是很有信心，因为根据K药单药在r/m HNSCCC后线治疗的结果，似乎还不足以说能与化疗和靶向的组合治疗方案抗衡。

我认为K药单药一线治疗成功的一个重要原因是KEYNOTE-048研究根据PD-L1 CPS表达做了人群的分层分析，让我们看到单药治疗一部分根据生物标志物筛选的人群可以带来不错的生存获益。 另外，如果能够根据生物标志物去有效地细分人群，也能够在做统计学假设的时候做多重假设，这就为研究的成功带来更多的保险系数。

在临床实践中，免疫单药治疗还是很有意义的，因为对于那些对于化疗不耐受，或者主观拒绝化疗的患者现在多了一种“去化疗”的、而且可以带来长生存甚至临床治愈机会的治疗选择。

郭晔教授：通常来讲，针对化疗药物或者驱动基因的靶向治疗，往往都是以中位的OS作为主要研究终点。 为什么不是3年或5年的OS率呢？ 因为绝大多数患者在治疗后仍会出现疾病进展，因此无法生存3年或5年，所以，研究3年或者5年的OS率的价值就不大。

但是包括KEYNOTE-048、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、KEYNOTE-024等研究的长期随访OS数据结果提醒我们免疫治疗可以让一部分患者实现长生存甚至治愈。而且当5年生存率达到15%-20%的时候，所以我们可以研究这些存活的患者，包括肿瘤标本，以及反映疾病状态和免疫微环境的动态指标，从而找到他们获得长生存的奥秘。

而这些研究结果将有助于我们在未来的临床研究设计和临床实践中更好地去筛选患者，把那些对免疫治疗应答不佳的患者提前筛选出来，然后让他们接受其它可以提高五年生存率的治疗。

所以，像KEYNOTE研究系列一样做长期OS随访跟踪的一个最大的、潜在的、深远的意义就是让免疫治疗更精准，从而在少走弯路的前提下，让更多患者实现长生存，甚至临床治愈。