口服化疗药即将到来！开启肿瘤药物给药方式新变革

能口服不注射，能肌注不静脉。热门药物口服剂型一直是药物研发的重点方向，抗肿瘤药物也不例外。9月14日，CDE官网显示，海和药物和大化制药合作开发的紫杉醇口服液的上市申请已获受理，适应症为二线治疗晚期胃癌。

Liporaxel是由DAEHWA Pharmaceuticals韩国大化公司与韩国科学技术研究所（KIST）共同开发的一种紫杉醇口服制剂，其中紫杉醇溶解于”DH-LASED”（DaeHwa–基于脂质的自乳化药物递送技术，是DAEHWAPharmaceutical Co.的一项专利技术）。

利用该技术，通过脂类递送活性成分紫杉醇，解决了造成紫杉醇口服生物利用度低的主要难点。DHP107已于2016年9月9日成功获得韩国食品与药品监督局（MFDS）的上市批准，适应症为晚期和转移性或局部复发性胃癌，是全球第一个开发成功并获批上市的口服紫杉醇产品。

海和生物于2017年9月获得该产品的中国大陆、台湾、香港及泰国权益，于2018年3月和7月先后递交胃癌注册临床试验申请和乳腺癌国际多中心III期临床试验申请，分别于7月和10月获得相关批件。

Elacestrant（艾拉司群）是Radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），曾在2018年获得了FDA授予的快速通道资格。2021年10月20日，Menarini /Radius Health宣布口服雌激素受体降解剂elacestrant针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果！

Elacestrant是首个可以口服的SERD药物，是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。

Elacestrant目前正在评估其作为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者每日一次口服治疗的潜在临床应用价值。基于之前EMERALD已完成的研究数据表明，Elacestrant以单药或与其他疗法联合使用在乳腺癌治疗领域存在较大发展潜力。

amivantamab是FDA批准的首个EGFR/c-Met双抗药物，2020年7月，强生/杨森已经向CDE申请amivantamab静脉注射剂型，并在同年9月获得CDE授予的突破性疗法资格。这款EGFR/c-Met双抗药物，不但能治疗治疗EGFR难治突变20ins，在奥希替尼耐药后产生MET突变的患者中产生很好的疗效。6月21日，CDE官网显示，amivantamab皮下注射剂型在中国申报临床试验。相较于静脉注射，皮下注射给药更方便，能提高患者的依从性。

于2020年10月披露了一项amivantamab皮下注射剂型治疗晚期实体恶性肿瘤的I期临床研究（NCT04606381，PALOMA研究）。今年AACR大会上公布的I期的PALOMA研究结果显示，amivantamab皮下注射剂型的使用，具有很好的疗效和安全性。

2021年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗（KN035）用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其它实体瘤。目前，在中国获批上市的PD1/L1已经高达10余款，而恩沃利单抗是我国乃至世界首个可皮下注射的PD-L1。

恩沃利单抗是全球首个用于肿瘤免疫治疗的单域抗体，是全球第一款皮下注射PD-L1抑制剂。可在30秒内完成给药，能大幅节约了医患时间与医疗资源，提高患者依从性。与目前已经上市和在研的PD-(L)1抗体相比，它具有明显的差异化优势：安全性良好、可皮下注射、常温下稳定，可轻松完成给药过程，大大缩短给药时间，更好地改善患者生活品质，为实现将肿瘤作为慢性病长期管理的目标迈出了关键的一步。

2020年6月29日，FDA批准皮下注射剂Phesgo®上市。

Phesgo®是罗氏开发的一种皮下注射剂，将帕妥珠单抗（Pertuzumab）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）和透明质酸酶（Hyaluronidase）以固定剂量组合的方式联合起来，在几分钟之内就能完成给药，大大缩短了患者接受治疗的时间，与标准的静脉输注帕妥珠+曲妥珠+化疗方案相比，不仅从5小时缩短成5分钟，而且操作简单，疫情期间患者不用去医院，由专业人士在家或治疗中心就能完成，可谓是肿瘤医学界的一项重大创新！

在 3 期随机 FeDeriCa 试验 (NCT03493854) 中，入组的500例患者均为局部晚期或炎性II-IIIC期的HER2阳性可手术的乳腺癌患者，将这些患者按1：1进行随机分组，给予静脉输注帕妥珠单抗（840mg负荷剂量，420mg维持剂量）+曲妥珠单抗（8 mg/kg负荷剂量，6 mg/kg维持剂量）或皮下注射剂Phesgo（1200 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗负荷剂量15 mL，然后给予600 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗维持剂量10 mL），均每3周给药一次与新辅助化疗一起使用。

结果显示：皮下注射治疗组患者和静脉输注治疗组患者的病理学完全缓解率几乎相同，分别为59.7%和59.5%。GMR的90%CI下限为1.14，大于预先规定的非劣效性界限，即血液中药物浓度相当，同时表现出类似的有效性。此外，Phesgo联合化疗与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗和化疗的安全性相当，未发现新的安全信号，心脏毒性无显著差异。

总而言之，Phesgo与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗疗效相当，安全性相似。但是与静脉输注帕妥珠+曲妥珠单抗相比，单次皮下注射Phesgo的给药速度要快90%以上，大大缩短了给药时间。

总之，肿瘤治疗中，提高药物疗效的同时，提高患者依从性、用药的便捷性与安全性也是重要的一环，给药方式的变革也会造福更多肿瘤患者。