林子大了，什么鸟都有；癌症亚型多了，总有几个是难治的；哪怕是预后极好的甲状腺癌，也有极少数不幸的病友是未分化癌，中位总生存期1年左右。这类总体疗效不错，但某个亚型极端难治的例子里，常见的还有肺癌里的小细胞肺癌以及乳腺癌里的三阴性乳腺癌。小细胞肺癌是单纯由于显微镜下看癌细胞个子矮，就被放在一起统称为小细胞肺癌，但是“矮个子的多了去了”，有的是短小精干、生命力顽强，有的是破罐子破摔、半死不活，有的则是坑蒙拐骗、游手好闲。也就是说虽然都是“小细胞肺癌”，本质上恶性程度、对药物的敏感性以及患者的生存期，差异巨大。同理，三阴性乳腺癌是由于雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、HER2扩增也阴性，对传统的内分泌治疗和抗HER2靶向治疗都不敏感，因此被“剩了下来”，这里面同样包含各种各样不同成分和类型的癌症，理应做更进一步、精细的区分，从而找到更加个性化的、高效低毒的治疗方案。
- ○ 第一类，雄激素受体阳性，可以尝试借用前列腺癌中的抗雄药物，比如恩杂鲁胺，进行治疗；
- ○ 第二类，DNA错配修复缺陷型，这类患者往往携带有BRCA突变或者HRD阳性，可以尝试PARP抑制剂（奥拉帕利等）治疗，同时对铂类化疗也更敏感；
- ○ 第三类，细胞周期调控紊乱，可以尝试接受CDK4/6或者CDK1/2抑制剂治疗；
- ○ 第四类，免疫调节型，这类病人肿瘤组织中有淋巴细胞浸润，对免疫治疗单药或者联合治疗，会有不俗的疗效；
- ○ 第五类，TROP2表达阳性，这类患者可以考虑接受IMMU-132等新型抗体偶联药物治疗；
基于这样的细致分型和对应的个性化治疗，国内外开展了多个前瞻性临床试验，其中复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授团队开展的系列研究，很有代表性。他们首先针对所有的晚期标准治疗失败的难治性三阴性乳腺癌患者，进行精细化分型，同时按照不同的分型，给予类似于上文提及的个性化治疗，结果显示：
69名患者入组，接受了精准分型后的个性化治疗，20人肿瘤明显缩小；其中免疫调节型患者，接受免疫治疗综合治疗后疗效最好，客观缓解率高达52.6%。
在这项研究发表之后，邵教授团队乘胜追击，在免疫调节型三阴性乳腺癌中进一步开展深入研究。既然PD-1抗体联合单药化疗，就可以产生接近60%的有效率，那么再加上一个抗血管生成为主的多靶点抑制剂，或许可以进一步提高疗效。因此，该团队又专门在这类免疫调节型（要求患者肿瘤组织的间质内至少包含10%以上的CD8阳性淋巴细胞，也就是拥有一定比例的淋巴细胞浸润）三阴性乳腺癌中，设计了一个全新的临床试验，入组的患者接受的是PD-1抗体+法米替尼+化疗这样一个组合拳治疗，结果显示：
48名患者入组，有效率高达81.3%，中位无疾病进展生存期长达13.6个月，不管是有效率还是无疾病进展生存期数据都是历史数据的数倍。
此外，还可以看到CD8阳性的比例越高，有效率越高（CD8阳性率大于20%的患者，有效率为100%；而CD8阳性率在10%-20%之间的患者，有效率为74.3%）。更进一步提示，这类免疫调节型三阴性乳腺癌是一种经典意义上对免疫治疗敏感的病人。
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无独有偶，近期的研究也已经把小细胞肺癌再细分成了4大类型：第一类高表达转录因子ASCL1（A型），第二类高表达转录因子NEUROD1（N型）, 第三类高表达转录因子POU2F3（P型），以及上述三个转录因子都低表达的L型。
进一步研究发现：I型对免疫治疗最敏感，P型对铂类化疗及PARP抑制剂较为敏感，N型对一种正在研发中的AURK抑制剂敏感，A型对诱导癌细胞凋亡的药物BCL-2抑制剂敏感。
未来基于这样更加细致的精准分型开展的个性化临床试验，将检验这样的分型及其个性化治疗的疗效，让我们拭目以待。
[1]. Combined angiogenesis and PD-1 inhibition for immunomodulatory TNBC: concept exploration and biomarker analysis in the FUTURE-C-Plus trial. Mol Cancer. 2022 Mar 25;21(1):84[2]. Famitinib with Camrelizumab and Nab-Paclitaxel for Advanced Immunomodulatory Triple-Negative Breast Cancer (FUTURE-C-Plus): An Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial. Clin Cancer Res. 2022 Jul 1;28(13):2807-2817[3]. Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial. Cell Res. 2021 Feb;31(2):178-186.[4]. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer Cell. 2021 Mar 8;39(3):346-360.e7
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