一年一度的世界肺癌大会于2022年8月6日正式开幕，众多新药新方案里有一个小分子靶向药特别亮眼，那就是SHP2抑制剂（RMC-4630），虽然这一次它主要是作为一个配角出现，用于增加KRAS抑制剂的疗效。
KRAS是业内公认的最难对付的致癌基因，在过去的两三年里，KRAS G12C点突变的抑制剂千呼万唤始出来，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，具有显著的疗效。
不过，这类KRAS G12C的抑制剂单药使用的有效率徘徊在50%上下，同时对KRAS G12C突变的肠癌等难治性肿瘤，依然没有太大的起色。
这时候，就有人提出联合使用KRAS抑制剂和业内已经研发很久的“多能增敏剂”SHP2抑制剂。
21名晚期难治性KRAS突变的实体瘤患者入组（11例肺癌，6例肠癌、4例其他癌症），其中有10人已经接受过单药的KRAS抑制剂（索托拉西布或者阿达格拉西布）、治疗无效后才入组。
11例肺癌接受KRAS抑制剂联合SHP2抑制剂治疗后，3人肿瘤明显缩小，7人肿瘤保持稳定，仅1名患者疾病无法控制，这其中包括7名已经接受过KRAS抑制剂单药治疗失败的病人。
能取得这样的疗效，应该说非常不错——4名入组前未接受过KRAS抑制剂单药治疗的病人，入组接受联合治疗后，3人肿瘤明显缩小，1人肿瘤保持稳定，疾病控制率为100%。除了肺癌，还有1名KRAS突变的卵巢癌患者，接受联合治疗后，肿瘤缩小了81%。6名难治性肠癌患者，接受联合治疗后5人疾病保持稳定或者略有缩小，疗效最好的1人，肿瘤缩小了26%。
总体而言，SHP2抑制剂虽然是以配角、搭档的角色亮相，但是疗效和副作用的前景令人瞩目。
此前多项研究显示：SHP2抑制剂可以增加KRAS突变、ALK突变、EGFR突变等多种驱动突变阳性的肿瘤患者，接受相应靶向药治疗的敏感性。
例如，2018年的一项研究就显示，第二代ALK靶向药塞瑞替尼联合SHP2抑制剂大约可以挽救50%左右的靶向药耐药患者，让这些病人重新恢复疗效，从而获得大幅度的生存期延长。下图就显示，在多种ALK靶向药耐药的鼠瘤模型中，塞瑞替尼联合SHP2抑制剂可以显著延长病鼠的生存期，显著抑制肿瘤的生长。
此外，越来越多的研究证实SHP2抑制剂可以增加PD-1抗体的敏感性，这方面的研究早在2016年就公开发表在最顶尖的《Nature》杂志上。
此后又有研究显示局部放疗联合PD-1抗体+SHP2抑制剂，可以发挥最大的疗效。下图就显示，相比于单独放疗或者单纯的PD-1抗体，单纯的SHP2抑制剂，或者PD-1抗体联合SHP2抑制剂，三联疗法（放疗+PD-1抗体+SHP2抑制剂）可以显著减少肺转移的发生，并且明显延长生存期。
截至目前，据不完全统计，国内外已经有六七个SHP2抑制剂进入临床试验，开始摸索最佳的组合疗法和最恰当的药物剂量，感兴趣的病友可以关注各大医院的官方网站。
[1]. 2022WCLC abstract OA03.03: Sotorasib in Combination with RMC-4630, a SHP2 Inhibitor, in KRAS p.G12C-Mutated NSCLC and Other Solid Tumors
[2]. Leila Dardaei , Hui Qin Wang , Manrose Singh , et al. SHP2 inhibition restores sensitivity in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer resistant to ALK inhibitors. Nat Med. 2018 May;24(4):512-517
[3]. Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):148-52
[4]. SHP-2 and PD-L1 Inhibition Combined with Radiotherapy Enhances Systemic Antitumor Effects in an Anti-PD-1-Resistant Model of Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Immunol Res. 2020 Jul;8(7):883-894
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