聚焦2022 WCLC ，关于KRAS G12C的研究新突破你不来看看吗？

一项动物研究证实Sotorasib与SHP2抑制剂(SHP2i)联合使用能够阻断RTK对RAS的信号传导，从而增强了抗肿瘤疗效。那么在临床实验中sotorasib与小分子SHP2抑制剂RMC-4630的联合使用效果和副作用又如何？

方法：一项临床实验中，给与NSCLC、CRC、其他实体肿瘤患者Sotorasib（960mg，QD）+RMC-4630治疗，在第1天、第2天按照100mg、140mg逐步增加剂量/或在在第1天、第4天按照100mg、200mg逐步增加剂量。

主要指标为安全性与耐受性；次要指标为每RECIST1.1的客观反应率与药代动力学。

21例患者既往接受了2项治疗，其中包括11例NSCLC患者、6例CRC患者、4例其他实体肿瘤患者。10例患者既往接受过KRASG12C抑制剂治疗，其中包括8例sotorasib治疗、2例adagrasib治疗。

结果：在完成剂量增加后，没有任何患者出现≥4级治疗相关不良事件(TRAEs)。71%的患者出现任何级别的TRAEs；最常见的是外周水肿和局部水肿（33%）、腹泻（29%）和疲劳（14%）。3级TRAEs患者有6例（29%）（腹泻2例；腹水、AST升高、结肠炎、呼吸困难、高血压、胸腔积液各1例）。2例患者出现TRAEs导致RMC-4630停用（腹泻1例、腹水1例），1例患者出现TRAE导致RMC-4630和sotorasib停用（AST增加）。

在入选的11例非小细胞肺癌患者中，3例（27%）有确诊的部分缓解（PR），其中2例在数据截止时仍有缓解，7例（64%）有疾病控制。在接受两种最高剂量RMC-4630联合索托拉西布治疗的4名KRASG12Cinhibitor-naïve非小细胞肺癌患者中，3名（75%）患者的PR得到确认，4名（100%）患者的疾病得到控制。1例患者在既往索托拉西后NSCLC进展，24周达到未确认PR，在30周时病情进展；1例卵巢癌患者的PR得到证实，肿瘤负荷减少81%；5/6的CRC患者实现了疾病控制，包括1例患者实现了26%的肿瘤负荷减少。药代动力学分析表明sotorasib和RMC-4630的平均暴露量与单药治疗研究中观察到的分布一致，没有发现有临床意义的药物-药物相互作用。

结论：sotorasib联合RMC-4630治疗KRASpg12c突变实体肿瘤患者是安全且可耐受的。在KRASp.G12C突变的NSCLC患者中，最显著的是那些KRASG12Cinhibitor-naïve患者。

为了进一步验证对KRASG12Cinhibitor-naïve型和KRASG12Cinhibitor-exposed型NSCLC患者治疗的有效性和安全性，剂量增强实验正在进行中。

另一款代号GDC-6036的KRASG12C抑制剂也将在WCLC大会披露最新实验进展。GDC-6036早在多场临床前模型实验中展现出了强大的肿瘤生长抑制作用，目前一项I期临床剂量升级/扩展研究正在将GDC-6036作为单一治疗药物并与其他抗癌疗法联合使用，用于治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性实体肿瘤患者。

方法：Sacher的研究评估了GDC-6036的安全性（NCI-CTCAEv5）、药代动力学（PK）和初步抗肿瘤活性（RECISTv1.1），每天口服50、100、200和400mg，分21天周期服用，直至出现不可耐受的毒性或疾病发生进展。在接受≥1条既往治疗线后进展的NSCLC患者，纳入剂量递增组和400mg剂量扩大组。KRASG12C突变状态通过局部检测或下一代测序确定。在troughexposure的第1天，通过肿瘤活检的靶向2D-LC-MS/MS评估评估靶标接合。

结果：37名非小细胞肺癌患者被纳入研究，其中有27例患者接受剂量递增治疗——6名患者接受50mg剂量，5名患者接受100mg剂量，10名患者接受200mg剂量，6名患者接受400mg剂量，另外10名患者进行400mg剂量递增治疗。

剂量递增组中所有实体瘤患者均为未报告剂量限制性毒性。在非小细胞肺癌患者中，研究治疗的中位时间为3.5个月（范围：0-9.7个月），中位累积剂量强度为99%。17名患者（46%）停止了研究治疗，其中12名患者出现疾病进展、3名患者因医生决定、1名患者因撤销协议，1名因腹泻不良事件。

报告中≥20%的患者出现恶心、呕吐、腹泻和疲劳。GDC-6036相关的3级不良事件≥2例（5%），包括ALT/AST升高、腹泻；未出现GDC-6036相关的4-5级不良事件。

不良事件通过辅助措施得以控制。对于GDC-6036相关AE，13（35%）名患者需要进行剂量调整。在所有实体瘤患者中，50-400mg剂量的GDC-6036的平均半衰期为13-17小时。非小细胞肺癌患者的未确认总有效率（ORR）为43%（15/37），而各剂量水平已确认的ORR为37%（13/37）。在多剂量水平下，非小细胞肺癌患者的靶点参与率约超过90%。

结论：本次研究表明，在具有KRASG12C突变的NSCLC中，GDC-6036表现出可观的临床活性和高靶点参与水平。该研究还证实了50-400mg剂量的GDC-6036具有广泛治疗范围与可接受的安全性，具有可管理和可逆的不良反应，来自剂量扩大组的数据将在会议上公布。

D-1553是口服KRASG12C的生物可利用抑制剂，可选择性地和不可逆地结合KRASG12C突变蛋白在非活性GDP结合中状态。

方法：进行1期、开放标签、多中心研究(NCT05383898)以评估安全性、药代动力学(PK)D-1553对携带KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和疗效接受标准治疗。每日口服(QD)剂量600、800和1200毫克，以及每日两次(BID)剂量400和600毫克在3+3设计的剂量递增队列中进行评估；在剂量扩展队列中评估了600mgBID。

实验目标包括安全性、PK参数、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和根据RECIST1.1评估的反应持续时间(DoR)。

结果：截至2022年5月9日，共有79名NSCLC患者（70[88.6%]男性，中位年龄65[范围：30-86]）入组。患者接受过中位数为2（范围：1-7）的系统性抗癌治疗，其中42名患者（53.2%）接受了≥2前线。在2022年5月9日数据截止时，中位随访时间为21.7周（范围：3-47）。在所有79名患者中，53患者（67.1%）仍在接受治疗，没有报告DLT未达到MTD。68pts(86.1%)有治疗相关不良事件(TRAE)，其中大部分为1-2级。最常见（≥20%）的TRAE是AST升高、ALT升高、γ-谷氨酰转移酶升高，结合胆红素升高和贫血。未报告5级TRAE。之中所有剂量水平的73名患者可评估肿瘤反应，29名患者有部分反应(PR)，38名患者病情稳定（标清）；ORR和DCR分别为39.7%(29/73)和91.8%(67/73)。在3名可测量的CNS转移患者中在基线时，脑损伤获得了1个PR和2个SD。未达到中位DoR，但在29名响应者中有25名(86.2%)患者仍在进行中，其中14名患者的DOR≥12周。对于PFS，57(78.1%)名受试者尚未达到事件。DoR和PFS的更多细节将在会议上报告。

结论：D-1553耐受性良好，在经过大量预处理的KRASG12C突变型NSCLC中具有良好的抗肿瘤活性患者。该研究正在进行中，更多结果将在会议上公布。

Sotorasib联合Pembrolizumab或Atezolizumab治疗晚期KRASp.G12C非小细胞肺癌的安全性/有效性的第一份报告