“广谱抗癌药”拉罗替尼口服液正式来到中国！17大癌种一网打尽-咚咚肿瘤科

6月24日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，由拜耳（Bayer）公司提交的硫酸拉罗替尼口服溶液（larotrectinib）的上市申请已获得批准。

这是一款“泛癌种”疗法，用于治疗携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因的实体瘤成人和儿童患者，及患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意治疗方案选择的患者。

NTRK开启了首个肿瘤治疗

“只看靶点不论癌种”的治疗理念

NTRK的检出率在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。

NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，2018年11月26日，FDA批准拉罗替尼上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。这是第一个获得 FDA 批准的不分癌种，只看突变的广谱抗癌靶向药，并且被证明在 17 种儿童和成人肿瘤中都有效；也是第一个针对 NTRK 融合突变的靶向药。

2022年4月，拉罗替尼的胶囊剂型首次在中国获批上市。此次口服溶液新剂型的获批，有望给需要的患者带来新的治疗选择。

横扫17大癌种入脑效果强悍

2018 年 2 月 22 日，NEJM 正式发表 Larotrectinib 的综合研究结果。共包括三个临床研究：I 期成人，I/II 期儿童以及 II 期青少年和成人，一共 55 例患者共 17 种不同类型 NTRK 融合的恶性肿瘤。结果显示：客观缓解率（ORR）为 75%（独立评审）和 80%（医生评审）。总体安全性良好，大多为 1-2 级不良事件。

2020年柳叶刀上发表拉罗替尼临床数据：拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的ORR高达79%！其中有一些晚期患者的病灶完全消失。且不论癌种，均有效！在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。

Meta分析显示，无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效，合并脑转移患者ORR也高达75%，具有很好的颅内活性。

NTRK抑制剂肿瘤治疗下一波热潮

除了拉罗替尼，还有很多NTRK抑制剂在临床上展现很好的疗效：

1.恩曲替尼

2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11个月和21个月。在肺癌亚组效果也很抗打。

针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。

2.Selitrectinib（Loxo-195）

Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。

AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，ORR达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。

3.Repotrectinib（TPX-0005）

Repotrectinib是TP Therapeutics公司开发一种针对ALK、ROS1和TRK家族激酶的抑制剂。Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药，靶点包括ROS1、NTRK和ALK，于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。

2019年，研究者在ASCO上发表了Repotrectinib（洛普替尼）对比其他ROS1-TKI治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。在一线治疗中，Repotrectinib的ORR达到了82%，对比其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR：克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%，Repotrectinib的ORR遥遥领先。而作为二线方案，Repotrectinib的ORR也达到了39%。

4.其他NTRK抑制剂

除了上述两款专门针对NTRK的靶向药物外，目前的多靶药物中也含有NTRK靶点，可以作为潜在的治疗用药。