乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等癌症,具有一个鲜明的特征——
这些癌症中的大多数病人,都和性激素的分泌相关:比如70%以上的乳腺癌都是雌激素或者孕激素受体阳性的,90%以上的前列腺癌都是雄激素受体阳性的,绝大多数子宫内膜癌也都是雌激素受体阳性的。
不仅如此,这些性激素受体阳性的癌症,多数都是由于性激素分泌过于旺盛且持久,同时合并相应的性激素受体下游致癌信号通路持续激活,从而导致了相应的癌症的产生和扩散。
因此,对付这些性激素受体阳性的乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜癌患者,压制相应性激素及其受体的结合,是其中重要的治疗手段,学术界把这类通过调节性激素信号通路活性来抗癌的治疗方式称之为内分泌治疗。
以晚期激素受体阳性的乳腺癌为例,假如患者没有严重的内脏器官(肝脏、肺、骨、脑等)转移,那么按照目前最新的治疗方案,首选的治疗应该是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗药物,比如氟维司群、他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等,经过这样的联合治疗后,绝大多数患者能管用3年左右;然后药物开始逐步出现耐药,需要更换其他内分泌治疗药物或者化疗,中位总生存期长达5年以上。一个晚期癌症患者,平均生存期可以超过5年,非常不容易了。
但是,癌细胞也不会坐以待毙,它们一直在寻找“生路”;其中一个办法就是寻找到其他信号或者其他的办法让性激素受体及其下游通路再一次被激活,从而给癌细胞续命,比如癌细胞为了躲避内分泌治疗常用的一个策略,就是产生ESR突变,直接让性激素受体发生致癌突变,从而不需要性激素提供的信号,这个受体自己就能激活下游的致癌信号通路,从而导致了常规内分泌治疗的耐药。
这就好比原先需要2个人组成一个团伙互相配合,才能完成犯罪行为,现在由于风声紧,两个犯罪分子接头很困难,为了还能如愿实施犯罪活动,其中一个主力队员加紧修炼绝活,一个人就能把原先两个人互相配合才能完成的犯罪行为全都干了。
是可忍,孰不可忍。面对ESR1突变等原因导致的常规内分泌治疗耐药,近年来学术界一直在研发新型的药物,一个主要的思路就是,直接釜底抽薪:
性激素受体由于突变自行掌握了全部的致癌本领或者性激素受体经过多方努力寻找到了新的致癌搭档(从而不需要性激素的配合,也能激活下游信号通路),从而导致常规药物治疗失败;那么,通过药物直接把性激素受体这个致癌环节中最重要的致癌蛋白降解掉,这就相当于擒贼擒王,直接把致癌的主力干趴下,那么就有很大的希望又能较长时间抑制癌细胞的活性,从而控制肿瘤的生长。
Elacestrant就是这样一款高效低毒的雌激素受体降解剂,口服的、新型抗癌药。日前一项重磅3期临床试验数据公布,该药物相比于传统的后线治疗,可以明显提高乳腺癌患者的生存率。
这是一项国际多中心3期随机对照临床试验,入组的都是已经接受过一线CDK4/6抑制剂联合常规的内分泌治疗药物耐药,甚至还接受过化疗的难治性晚期乳腺癌患者,477例患者1:1分组,一组接受新药Elacestrant治疗,对照组接受由主管医生结合患者病情开具的目前已经上市的最好的药物治疗。
结果显示:相比于目前已有的标准治疗,新药Elacestrant明显提高了患者的无疾病进展生成率,1年的无疾病进展生成率从9.4%提高到了22.3%,疾病进展风险下降了30%;而在合并ESR1突变的患者中,新药的出现可以将1年的无疾病进展生成率从8.2%提高到了26.8%,疾病进展风险下降了45%。
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