长期幸存的卵巢癌患者到底有什么特别之处？| nature genetics

卵巢癌是女性生殖系统恶性程度较高的常见肿瘤，其死亡率居妇科肿瘤的首位。

高级别浆液卵巢癌是常见的卵巢癌，侵袭性较强，肿瘤发展较快，而且大部分患者就诊的时候就已经是晚期，因此预后较差。但也有一半的患者在诊断后存活超过5年，跨过5年就被称为“临床治愈”。

那么能够“临床治愈”的长期幸存者的肿瘤有什么独特特征吗？是不是可以根据基因突变情况来判断患者能否被“临床治愈”？

来自彼得·麦卡勒姆癌症中心的研究人员Dale W.Garsed等人开展了一项研究来回答长期幸存的卵巢癌患者到底有什么特别之处。

研究成果在《nature genetics》杂志上发表，标题为“The genomic and immune landscape of long-term survivors of high-grade serous ovarian cancer”。

研究者通过使用全基因组测序、转录组和甲基组分析等手段研究60例在诊断后存活超过10年的晚期卵巢癌患者的临床和组织学数据，同时对比了34名短期幸存者(存活小于2年)和32名中期幸存者(存活大于等于2年但短于10年)的数据。

那么，这部分存活超过10年的晚期卵巢癌患者到底有什么特殊的地方？他们和存活时间较短的患者是不是可以提前进行区分，然后进行不同的个性化治疗？

存活超过10年的晚期卵巢癌患者组别中72%(43/60)在初次手术结束时体内还遗留有肿瘤，而这也是一个公认的不良预后因素。

但，其中有超过一半的人没有疾病复发(51%，22/43)，这也表明这部分患者对初次治疗有着特殊的反应。

研究者用了全基因组测序、RNA测序和甲基化对长期幸存者、中期生存及短期生存患者进行分析。发现了几个特别值得关注的地方。

1. 同源重组基因突变率和存活时间相关

长期幸存者(76.7%，46/60)和中期生存者(78.1%，25/32)的种系和体细胞同源重组突变率相似，且高于短期存活者(38.2%，13/34)。

具体哪些基因突变呢？其中就包括BRCA1、BRCA2、BRIP1、PALB2和RAD51C的种系突变，BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、PTEN、RAD51B、RAD51C和RAD51D的体细胞突变以及BRCA1和RAD51C的启动子甲基化（图1a）。

各生存组中同源重组修复通路基因改变及CCNE1基因扩增患者比例

2. CCNE1基因扩增在短期生存者中更为普遍，并且与BRCA1基因突变在很大程度上相互排斥。

CCNE1扩增此前被认为是与原发性铂类化疗耐药相关的公认预后不良标志物。不过意外的发现6名长期幸存者的肿瘤显示CCNE1扩增(图1b)。但与短期生存者相比，长期幸存者的免疫细胞亚群显示，CCNE1扩增的肿瘤组织中富集有活化的T细胞，这有可能是携带CCNE1扩增但获得了长期生存的原因。

3. 多个基因同时发生突变和存活时间相关

在发生3个或更多的DNA修复基因突变的患者中，长期存活者比例最高(28.3%，17/60)。肿瘤中出现3个或3个以上DNA修复基因改变的患者的OS(中位OS 11.2年)较2个(中位OS 5.8年)、1个(中位OS 8.6年)或无DNA修复基因改变的患者(中位OS, 2.2年，图1d)。

例如一名长期存活患者，无进展生存期大于了11年，这位患者就携带3个同源重组途径基因改变：种系RAD51C错义突变，BRCA1和BRIP1的体细胞结构变异，brca2型(0.68)和BRCA1型(0.27)。

DNA修复途径发生个数的无进展生存期(PFS)和OS的结果

在长期幸存者中合并体细胞改变率为30%(18/60)。BRCA1/2逆转突变通常会导致获得性治疗耐药性。

这里有两个患者非常具有代表性。

患者一：在经历了13.5年的无病缓解后病情迅速进展，18个月后死亡。原发肿瘤中发现了RB1的大量缺失。但是复发后缺乏，患者对随后的化疗反应持续时间相对较短(图2c,d)。

患者二：在初次和复发样本中存在两种不同的RB1缺失(图2d)，尽管发生脑转移，但在最后一次随访(>10年)时仍然存活。

这两个案例可以证明RB1和BRCA1突变的共同发生与良好的反应和结果相关。

匹配的原发性和复发性HGSC在4个长期幸存者的基因组分析

另外，有两个案例的情况分别说明CXCL9、CXCL10和CXCL11的扩增和C2/免疫反应分子亚型是预后较好的，能在一定程度上控制肿瘤生长。同时复发代表了一种治疗耐药克隆，其特征与较差的结果相关，如果患者接受手术切除，也可以获得实质性的临床益处。

汇总来看，这些患者可以通过不同的特征进行聚类分析，不同类别的患者其特征有所不同。

研究者依据不同的分子表型被分成七个簇（SIG1-7）。显示：有较少的突变和结构变异，最低的新抗原，缺乏DNA修复基因突变，并与最短的生存期相关。虽然都有BRCA1突变，但其他因素与患者的生存期、铂类敏感进行影响。

依据不同的分子表型被分成七个簇（SIG1-7）

研究者根据免疫细胞密度分为5组患者（(IMM.1–5)。

样本中富含浆细胞、活化记忆CD4 +T细胞、M1巨噬细胞和NK细胞的无进展生存期和OS最长。新抗原数目最少，静息肥大细胞和树突状细胞富集的生存期最短。

在IMM.2中的样本主要分类为C1/间充质分子亚型，而IMM.1和IMM.3集群样本主要为C2/免疫反应性分子亚型。

根据免疫细胞密度分为5组患者（(IMM.1–5)

再进行单因素分析时，7个因素单独与OS相关，包括DNA修复基因改变的数量、活化记忆CD4+T细胞、BRCA2型HRD、PCNA表达、浆细胞、新抗原计数和残余疾病。

当结合在多变量回归模型中，4个特征与OS有统计学关联，包括HRD类型、PCNA表达、浆细胞和残留疾病。

单变量Cox比例风险回归模型

晚期卵巢癌患者长期生存的决定因素是复杂的，比如都携带BRCA1突变，但生存结果明显不同。例如具有发病年龄较年轻，与烟草或酒精接触有关，相对较低的NK细胞浸润和/或较低频率的复合HRD可能导致生存率下降。也就是说卵巢癌患者虽然携带BRCA1突变，但其生存结果可能受到先前接触诱变原（例如抽烟喝酒）的影响，从而使得生存期下降。