// 导语：
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KRAS 是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。今日，Mirati Therapeutics公司公布了其KRAS G12C抑制剂adagrasib（MRTX849）的最新临床试验结果，其中包括潜在注册性2期临床试验的数据。试验结果显示，在治疗接受过化疗和一种PD-1/PD-L1抑制剂疗法的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，adagrasib作为单药疗法，达到45%的确认客观缓解率（ORR）和96%的疾病控制率（DCR）。在今日召开的投资者电话会议中，Mirati表示，计划在明年下半年向FDA递交adagrasib的新药申请（NDA）。
MRTX849:ORR45%,免疫治疗后仍有效
近年来，基础科学研究发现，KRAS 基因 12 号密码子上突变产生的半胱氨酸（Cys），能以共价键靶向结合特殊的小分子化合物，并填满一个可扩张的疏水结合口袋。这样一来，KRAS G12C 突变体就会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和细胞增殖。
Mirati Therapeutics(MRTX) 公司成功开发了针对 KRAS G12C 突变的小分子抑制剂 MRTX849。临床前研究中，MRTX849 在阻断 KRAS 依赖性信号转导和癌细胞活力方面具有很高的效力。
接受adagrasib单药治疗的晚期NSCLC患者此前均接受过含铂化疗，而且92%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。在这两类治疗无效后他们的治疗选择非常有限。
汇集1/1b期临床试验和2期临床试验的患者数据，adagrasib单药治疗（剂量为600 mg，每日两次）达到45%（23/51）的确认客观缓解率。
▲Adagrasib单药治疗晚期NSCLC患者的ORR数据
（图片来源：Mirati公司官网）
值得一提的是，96%（49/51）的患者能够从adagrasib单药治疗中获益，在确认获得缓解的患者中，70%（16/23）患者的肿瘤与基线相比缩小40%以上。
图片来源：Mirati公司官网
Mirati公司在报告上还列举了一位携带大脑转移瘤的NSCLC患者的病例。这名患者在接受adagrasib治疗后，不但肿瘤体积比基线减小67%，而且大脑中的转移瘤消失。Mirati目前计划在2期临床试验中注册更多携带活跃大脑转移瘤的NSCLC患者，进一步探索adagrasib在这一具有高度未满足需求的患者群中的潜力。
除此之外，KRAS领域还有一些药物表现不俗。
AMG510：FDA 批准治疗NSCLC和CRC孤儿药资格 中国获批在即
AMG510 是KRAS领域最先获得临床结果的药物，目前在 KRAS G12C 小分子抑制剂中一马当先。2018 年 8 月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据，并于 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格。
AMG510在今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。I期研究的结果显示，AMG510治疗KRAS突变的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的总ORR（客观缓解率）为48%，DCR（疾病控制率）为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。在KRAS突变结直肠癌患者的DCR达到79%。
研究发现，AMG 510能够激发肿瘤微环境中的促炎症反应。它还可能提高T细胞的活化，和对肿瘤抗原的识别，从而促进长期抗肿瘤T细胞反应的产生。PD1与该药同用有抗癌机制互补，安进公司也将会启动AMG510联合PD1的临床试验，拭目以待。
除了AMG510，目前还有不少靶向药在治疗KRAS实体瘤中公布了初步数据，以下细看。
更令人兴奋的是，今年3月9日，CDE（国家药监局）官网更新，安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510临床申请获药审中心承办。这意味着，打破KRAS数十年沉寂的AMG510将在不久后开始招募国内晚期肿瘤患者。
VS-6766：NSCLC有效率57%
VS-6766（RO5126766）是VerastamOncology公司从罗氏分公司Chugai购买的RAF/MEK抑制剂，在临床前试验中，VS-6766和Defactinib联用可更全面地抑制RAS和RAF突变肿瘤细胞，见图1和图2。
在AACR 2020年会上公布了VS-6766和FAK抑制剂Defactinib联用治疗RAS突变的实体瘤患者的1期临床试验结果。研究中10例KRAS突变非小细胞肺癌患者中有7例患者肿瘤缩小，其中1例G12V突变患者肿瘤缩小超过30%。该联合方案耐受性良好，最常见的不良反应是皮疹，肌酸激酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，高胆红素血症和恶心，所有不良反应均可逆。二期临床研究推荐剂量：VS-6766每周两次（周一和周四），每次3.2mg，Defactinib每天二次，每次200mg，俩药每服用3周，停药1周。
Verastam Oncology公司提交给SEC（美国证券交易委员会）的文件中披露了进一步临床研究数据。
9例KRAS突变低级别浆液性卵巢癌患者，其中6例G12D，2例G12V，1例G12A，总有效率56%，其中2例已经缓解维持2.5年以上，见图3。
7例KRAS G12V突变非小细胞肺癌，VS-6766单药治疗4例，VS-6766联合Defactinib治疗2例，总有效率57%，见图4。
GDC-6036：临床前数据良好 1期试验正在开展 静候佳音
此外，靶向KRAS G12C的药物GDC-6036在体外研究中体现很好效果。
1期临床试验正在开展中，期待临床数据的公布。
另辟蹊径 免疫挑战最难KRAS
研究人员对KEYNOTE-042研究的数据进行探索性分析，这是一个K药单药一线治疗PD-L1阳性非鳞非小细胞肺癌的临床研究。
分析结果显示在有进行基因检测的301例患者中，69例（23%）为KRAS突变，包括了29例（10%）的KRAS G12C突变。
KRAS突变患者与非KRAS突变患者相比，PD-L1表达和TMB（肿瘤突变负荷）更高。
KEYNOTE-042研究中KRAS突变与非KRAS突变患者PD-L1和TMB对比
PD-L1表达和TMB越高，通常免疫治疗效果越好，那K药治疗KRAS突变患者实际疗效如何呢？详见下表：
KRAS突变与K药单药治疗的疗效，NR为未达到
从上表可见，KRAS突变患者，包括KRAS G12C突变患者K药单药治疗的疗效优于化疗，也优于非KRAS突变患者。
K药联合化疗治疗KRAS突变患者，疗效同样良好
研究人员也对KEYNOTE-189研究的数据进行探索性分析，这是一个K药联合培美曲塞+铂类化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌的临床研究。
分析结果显示在有进行基因检测的289例患者中，89例（31%）为KRAS突变，包括了37例（13%）的KRAS G12C突变。
KRAS突变患者与非KRAS突变患者相比，PD-L1表达和TMB（肿瘤突变负荷）更高。
KEYNOTE-189研究中KRAS突变与非KRAS突变患者PD-L1和TMB对比
那么K药联合化疗治疗KRAS突变患者疗效如何呢？详见下表：
图 KRAS突变与K药+化疗治疗的疗效，NR为未达到
从上表可见，KRAS突变患者，K药+化疗疗效总体也优于化疗，但是KRAS G12C突变患者K药+化疗的总生存期获益与化疗没有明显差异，这可能是因为化疗组患者数量较少造成的数据偏畸。
我们可以看到KRAS G12C突变化疗组的中位总生存期为25个月，这远优于历史数据，不代表普遍情况。
FAK抑制剂Defactinib治疗重度经治NSCLC
RHOA-FAK轴心是RAS信号转导路径中关键性的下游调节子，体内外实验证实FAK抑制剂可阻止KRAS驱动基因癌细胞的生长。Defactinib是一个选择性的ATP竞争型小分子FAK和Pyk2抑制剂。在2期多队列研究，纳入55例既往治疗失败的KRAS突变NSCLC患者，使用Defactinib（400mg一天两次）治疗，分为队列A（CDKN2A阴性，TP53阴性）、队列B（CDKN2A阳性，TP53阴性）、队列C（CDKN2A阴性，TP53阳性）、队列D（CDKN2A和TP53都阳性）和队列E（CDKN2A未确定）。
结果显示，主要研究终点12周的PFS（无进展生存期）率为31%，各队列之间无统计学差异。1例患者达到了PR，8例（33%）患者达到了疾病稳定SD。队列A的中位PFS为41天，队列BCD的总体PFS为47天。目前研究者打算开展联合治疗的进一步研究，可以期待一下。
MEK抑制剂±化疗，后线有一定的疗效
①单药曲美替尼（MEK抑制剂）治疗KRAS突变NSCLC的疗效与多西他赛化疗相当（ORR12% vs 12%，PFS 11.7m vs 11.4m，OS无差异）。
②今年ASCO摘要中公布了多西他赛联合曲美替尼（MEK抑制剂）治疗KRAS突变NSCLC的结果（摘要号9021）。共分析了54例患者，其中70%既往接受过2线治疗。总ORR为33%，中位PFS为4.1个月，中位OS为11.1个月。亚组分析，非G12C突变患者的整体疗效比G12C较好，包括ORR（37% vs 26%）、PFS（4.1m vs 3.3m）及OS（16.3m vs 8.8m）。
③司美替尼联合多西他赛的ORR优于多西他赛单药（37% vs 0%），中位PFS也比化疗延长了一倍以上（5.3m vs 2.1m），OS为9.4m vs 5.2m（P=0.21，无统计学差异）。
历经多年，不可成药的靶点终于迎来突破，这为全球肿瘤患者带来福音。相信在不太遥远的未来，更多的 KRAS 抑制剂将浮出水面，谁会摘得头冠，让我们拭目以待。
参考文献
[2]https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1526119/000110465920105486/tm2030937d1_ex99-2.htm
本文仅供医学药学专业人士阅读
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